《特異性標記活性態MGMT蛋白的小分子探針的設計合成》是依託浙江大學，由李新擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：特異性標記活性態MGMT蛋白的小分子探針的設計合成
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：李新
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤細胞中，O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（MGMT）活性水平的升高是細胞對烷化劑藥物產生耐藥性的直接原因。因此，建立評價腫瘤細胞中MGMT酶活水平的方法對於實施有預見性的個體化化療方案，合理使用烷化劑類藥物，提高化療療效具有重要的參考意義。.本項目將針對MGMT蛋白，基於其模擬底物類抑制劑O6-苄基鳥嘌呤，通過構效關係分析，結合分子對接技術及理性藥物設計原理，設計合成特異性作用於活性狀態MGMT的小分子探針，並通過活性測試篩選出對MGMT抑制活性較強的探針作為活性導向的探針對腫瘤細胞勻漿液中活性態的MGMT進行標記檢測，並評價它們的特異性及靈敏度。本工作將為進一步建立臨床可用的利用小分子評價腫瘤細胞中MGMT酶活水平的簡單、快速、靈敏的檢測方法提供重要的科學依據。
結題摘要
MGMT（O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶）在腫瘤組織的高表達是患者對烷化劑藥物產生耐藥性的根本原因。MGMT在不同個體、不同組織間表達水平有較大差異，因而，建立評價該蛋白在腫瘤組織中功能水平的方法對指導臨床合理使用化療藥物具有重要意義。本項目針對MGMT，基於其O6-苄基鳥嘌呤類抑制劑的構效關係，結合分子對接技術及理性藥物設計原理，設計合成了四類用於活性態MGMT蛋白標記檢測的非放射性小分子探針，完成了相關活性評價工作，找到了一個特異性標記活細胞中功能態MGMT蛋白的小分子螢光探針，並初步建立了利用該探針檢測腫瘤細胞中MGMT 活性水平的方法。該方法較之傳統的抗體檢測法，具有以下兩方面的優勢：首先，其結果準確反映了MGMT蛋白的功能水平；再者，小分子探針具有良好的細胞膜通透性，因而該方法可用於活體組織中MGMT蛋白的檢測。與標記寡核苷酸法相比，該方法利用螢光作為檢測信號，避免了放射性同位素的使用，從而更安全簡便, 經進一步研究完善，有望為臨床提供一種新的腫瘤診斷方法。另外，在項目實施過程中，我們還根據國內外在相關領域的研究趨勢，設計合成了用於檢測生物巰基的開關型螢光探針，該探針可在活體細胞中高特異性、高靈敏性地檢測生物巰基。此外，我們還針對BODIPY螢光基團結構中可修飾位點少，不利於衍生的問題，發展了利用“一鍋法反應”同時引入兩種不同取代基的多樣化衍生新策略，這對於進一步擴大BODIOY螢光母核的套用範圍，方便後續探針分子的設計合成工作具有重要意義。通過本項目的實施，我們已發表SCI研究論文4篇（單篇IF均＞3），申請中國發明專利1項，發表國內會議論文2篇，培養碩士研究生2名。
