《牛磺酸鎂化合物抗LQT和Tdp心律失常的作用和靶點機制研究》是依託天津醫科大學，由婁建石擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：牛磺酸鎂化合物抗LQT和Tdp心律失常的作用和靶點機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：婁建石
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
嚴重心律失常是引發心臟猝死主要原因之一，其中最嚴重的是長QT間期(LQT)所致尖端扭轉型室速(Tdp)。本項目組自主合成的新型先導化合物牛磺酸鎂配合物(DTMCC)在NSFC項目(30672458)資助研究下證明對藥物誘發的普通多形性心律失常有確切防治效果，並有抗心律失常作用廣泛、毒性低等特點，主要通過抑制INa、ICa,L，其次通過抗IK1、Ito發揮作用。結合前期研究故提出假設，DTMCC可能對LQT和Tdp有防治作用，其作用靶點或與多種離子通道有關。本申請旨在研究DTMCC對LQT和Tdp防治作用、靶點機制和心臟安全性。研究DTMCC對動物整體、離體心臟、離體心肌組織和心肌細胞等藥物誘發病理模型(LQT1、LQT2、LQT3)的防治作用；研究與之發生有關的IKs、IKr和晚INa離子通道電生理學及分子生物學靶點機制；研究是否有致心律失常風險(QT間期延長)的心肌細胞電生理學特徵。
結題摘要
背景：心臟猝死現已成嚴重威脅人類生命的重要殺手，因心律失常引發猝死的占心臟猝死率的88%，伴QT間期延長或縮短特徵的新型心律失常尖端扭轉型室速（Tdp）發病機理複雜，治療難度最大。本研究室前期研究（國自然30672458），結果證明牛磺酸鎂配合物（TMCC）對氯化銫、哇巴因、烏頭鹼、腎上腺素以及缺氧復氧條件下誘導的傳統心律失常有肯定的防治效果，並可以影響多個離子通道。但對Tdp，是否有效，尚無研究報導。 研究內容：本研究通過建立長QT綜合徵（LQTS）和短QT綜合徵（SQTS）離體心臟模型、心肌細胞模型、轉染HEK293細胞鉀離子通道模型，通過測定跨室壁離散度（TDR）、Tdp、QT間期不穩定性、APA、APD、IKs電流峰值、IKs電流-電壓關係、IKs激活曲線、IKs電流作用時間依賴性等指標，進一步研究了TMCC對LQTS和SQTS的抗心律失常藥理作用、機制和靶點以及對正常心臟安全性。 重要結果：主要研究結果為，TMCC（1, 2, 4, 8 mM）對正常離體心臟未見引發心律失常，說明其為一種較安全的化合物。在心肌細胞SQT2模型TMCC（0.01, 0.1, 1 mM）通過抑制復極電流IKs峰值，且表現出濃度依賴性（16.95%，28.33%和36.94%），縮短心室復極期（17.49%，17.42%和20.62%）。在離體心臟SQT2模型TMCC（1, 2, 4 mM）減小TDR（11.66%，8.22%和10.86%）以及QT間期不穩定性（10.70%，15.99%和32.87%），從而減輕SQT2電生理異常。同時在心肌細胞LQT1模型TMCC（0.01, 0.1, 1 mM）還可通過減弱被抑制的IKs電流，且表現出濃度依賴性（5.56%，9.22%和10.48 %），縮短被延長的動作電位（4.87%，2.56%和6.11%）而縮短心室不應期。在離體心臟LQT1模型TMCC（1, 2, 4 mM）降低TDR（35.02%，17.87 %和19.34%）和QT間期不穩定性（42.27%，71.02%和62.95%）。TMCC具有雙向調節作用，發揮抗SQT2和LQT1的心律失常作用，從而降低發生Tdp的風險和Tdp發生率（71.42%，14.28%和0%）。 科學意義：本研究為新藥成藥性和進一步研究提供科學依據，TMCC具有被開發成臨床用藥的潛力。
