《燒傷膿毒症時TLR4-MyD88-NF-κB和Insulin-PI3K-Akt通路的互調機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由董茂龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：燒傷膿毒症時TLR4-MyD88-NF-κB和Insulin-PI3K-Akt通路的互調機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董茂龍
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
膿毒症是重度燒傷患者常見的併發症，也是繼發多器官功能障礙綜合徵及死亡的主要原因之一。巨噬細胞在膿毒症失控炎性反應的發生、發展中具有關鍵作用。強化胰島素治療能通過影響體內合成代謝、調節機體免疫機能，從而改善膿毒症患者的預後。我們前期研究發現，胰島素可通過PI3K-Akt通路對巨噬細胞NF-κB的調控而改善其免疫狀態。為進一步探討胰島素對燒傷膿毒症調控的分子機制，本課題擬在燒傷膿毒症巨噬細胞模型的基礎上，利用外源性胰島素干預，研究Insulin-PI3K-Akt通路對LPS激活的TLR4-MyD88-NF-κB炎症通路的調控機制，套用腺病毒介導的抑制/增強載體或特異性阻斷劑，通過干預兩條通路中關鍵分子的活化狀態，探討它們分子間的互調作用以及由此對巨噬細胞免疫功能產生的影響，明確胰島素強化治療膿毒症的分子機制，為提高燒傷膿毒症的救治率提供新的理論依據和治療靶點。
結題摘要
膿毒症是創傷、燒傷、休克、感染、大手術等臨床危重患者嚴重的併發症，在ICU中死亡率高達30-60%，治療和預防一直是難點。 胰島素是體內唯一的降糖激素，通過給予外源性胰島素，發揮其降血糖功能，調節機體分解與合成代謝的平衡，能明顯提高重症患者的生存率。除了以上機理，近來研究還表明，胰島素可直接對免疫系統及免疫細胞發揮作用，通過影響體內炎性細胞因子的表達，調節患者體內的免疫活性狀態，從而降低MODS的發生率及死亡率。Insulin-PI3K-Akt與LPS-TLR4-MyD88兩條核心通路為研究主線，通過干預兩條通路中關鍵分子的活化狀態，探討它們分子間的互調作用以及由此對對心臟、心肌細胞、巨噬細胞免疫功能產生的影響，明確胰島素強化治療膿毒症的分子機制，為提高燒傷膿毒症的救治率提供新的理論依據和治療靶點本研究證實胰島素可以降低燒傷膿毒症大鼠死亡率，體外實驗中證實胰島素可以減輕LPS刺激後H9C2細胞的炎性反應及氧化應激發應及LPS引起的凋亡。在Akt2基因敲除的小鼠模型中，Akt2基因敲除可以減輕LPS引起的心臟功能損害，通過基因沉默TLR4受體通路中TRAF6的功能，可以減低Akt2的泛素化，從而減輕LPS引起的心臟功能障礙。證實Insulin-PI3K-Akt與LPS-TLR4-MyD88存在一定的互動作用。但具體的機制尚需進一步探討。
