臨床上在進行靜脈滴注大量輸液時，由於藥液中含有熱原，病人在0.5～1h內出現冷顫、高熱、出汗、昏暈、嘔吐等症狀，高熱時體溫可達40℃，嚴重者甚至可休克，這種現象稱為熱原反應。 引起熱原反應的主要原因是注射液或輸液器中污染的熱原所引起的。熱原的致熱量因菌種而異，如革蘭陰性桿菌致熱能力最強；由於注射途徑不同，引起發熱的程度也有所差異。
基本介紹
疾病名稱,產生原因或途徑,從溶媒中帶入,從原料中帶入,從用具或容器中帶入,在製備過程中污染,由於包裝不嚴密或滅菌不完全而產生熱原,從輸液器中帶入,在注射過程中帶入,引致熱原反應的其他因素,致熱原理,熱原的理化性質,熱原的生化特性及構造,熱原的致熱原理,疾病處置,預防治療,熱源反應對機體的危害,
疾病名稱
熱原反應pyrogen reaction
產生原因或途徑
從溶媒中帶入
如注射用水貯藏時間過久，被細菌污染後，細菌很快繁殖，短時間內可產生大量熱原，雖然隨後還有滅菌操作，但是已有熱原存在，不易除去，因而產生熱原反應。所以配製注射劑時套用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用，中國藥典1995年版規定：注射用水應予製備後12h內使用。
從原料中帶入
原料被熱原污染的原因很多，如包裝不符合要求或貯存日久，以及許多藥品本身適於微生物生長，所以，在選用原料時應加注意。
從用具或容器中帶入
配製注射劑的裝置、用具、管道及容器，如沒有洗淨或滅菌，都容易污染熱原。故應按規定嚴格處理，並用無熱原的注射用水反覆沖洗合格後再用。
在製備過程中污染
注射劑的整個製備過程要在規定的潔淨工作室中進行，儘可能減少微生物污染的機會。
由於包裝不嚴密或滅菌不完全而產生熱原
（1）在製備注射劑時，如果包裝材料未經嚴格挑選，如玻璃瓶底或頸間有微細的孔隙，瓶口邊緣不完整，橡膠塞質量不好等，都可使注射液瓶有漏氣現象而滋生細菌，產生熱原。因此應選用符合質量要求的包裝材料，滅菌時應注意溫度、壓力和時間，防止滅菌不完全。
（2）臨床套用前，應注意按照注射瓶箋上的注意事項嚴格檢查，不符合要求者，絕對不能套用。我院老年病區曾發生過一例嚴重輸液熱原反應。經我們檢查發現，該輸液瓶近底部有一碰撞造成的微小裂痕而致輸液漏氣污染，護士在給病人用藥時未經認真檢查而導致熱原反應。
從輸液器中帶入
有時注射劑本身雖不含熱原，但注射後卻有熱原反應，這很可能是由於輸液用具污染了熱原。當前使用的一次性輸液器生產廠有很多，質量良莠不齊，我院曾發生過多起輸液熱原反應，經檢查均為一次性輸液器(江西×××縣生產)熱原不合格所致。
在注射過程中帶入
加藥時污染：①在輸液中加入其他藥物時，如所加藥物本身已污染熱原；②加藥時操作室的潔淨度差，消毒及操作不嚴密；③加藥後放置時間長。據反映某些醫院個別病區有上午加藥，下午輸液的現象，這在常年室溫較高的南方地區是非常危險的。
引致熱原反應的其他因素
（1）與季節(如春夏季節，氣溫、濕度適合細菌生長)及病人的體質及疾病的危重程度有關。一定量的熱原質對不同病人可能會產生不同反應，臨床上體質弱和自身過敏體質病人熱原反應較多。
（2）與輸液速度有關：對輸液速度監護不夠，其結果不僅影響藥物療效，還會產生致熱、過敏、噁心嘔吐和藥物毒副作用增強等不良反應，而且可能導致肺水腫、心衰、昏迷等嚴重併發症。
（3）熱原反應還與機體的內環境有關：如神經抑制型(包括病理狀態下的抑制)，對熱原相對的不敏感；熱原對處在興奮狀態下的機體(特別是致病因子引起的興奮)，較為敏感。
（4）輸液的溫度：因臨床套用輸液的劑量較大，所以輸液的溫度以接近人體體溫為宜。
（5）輸液中的微粒也可引起過敏反應、熱原樣反應。
致熱原理
熱原的理化性質
①耐熱性：熱原在60℃加熱1h不受影響，100℃也不會發生熱解。但熱原的耐熱性有一定的限度，如120℃加熱4h能破壞98%，在180℃～200℃乾熱2h以上或250℃加熱30′可徹底破壞。但是，由於熱原的來源不同，其耐熱性也有差異，如從大腸桿菌產生的熱原對低溫(40℃～50℃)已不穩定，國內有用兩次熱壓滅菌可破壞熱原的報導。②濾過性：熱原體積小，約在1nm～5nm之間，故能通過除菌濾器而進入濾液中。③水溶性及不揮發性：熱原能溶於水。熱原本身不揮發，但因具水溶性，可隨水氣霧滴夾帶入蒸餾水中，故製備注射用水的重蒸餾水器有隔沫裝置。④其他：熱原能被強酸強鹼所破壞，也能被氧化劑如KMnO4或H2O2或超音波所破壞，能被活性炭、石棉或吸附劑所吸附。熱原在溶液中帶有一定的電荷，因而可被某些離子交換樹脂吸附。(用強鹼性陰離子交換樹脂除熱原效果最好，強酸性陽離子交換樹脂除去熱原能力很弱。藥液用離子交換樹脂除熱原時，必須注意對所含藥物的影響)。
熱原的生化特性及構造
熱原是高分子物質，其分子量在105～107之間，存在於細胞外膜與固體膜之間，當菌體細胞裂解時才能釋放出來。
熱原的化學構造是由蛋白質和磷脂多糖(LPS)組成的複合物，LPS是熱原的致熱活性中心。LPS為磷脂多糖，故具有耐熱性。G-桿菌產生的熱原致熱性最強，G+菌、黴菌、病毒等也能產生熱原，但致熱活性較弱，也不耐熱。LPS由三部分組成：①0-特性側鏈；②核心多糖；③磷脂A。後兩者即LPS，是熱原的致熱活性中心。磷脂A為親脂性基團，能與血管壁細胞膜結合，改變血管通透性，使血壓下降導致休克。
熱原的致熱原理
檢測方法
（1）家兔法〔2，7〕 本法系各國藥典規定的檢測注射劑熱原的法定方法。其優點是經長期套用證明其檢測結果與臨床套用結果基本一致。但本法需要有一定條件，如飼養合格家兔應具備溫度比較恆定的動物室和試驗室，試驗操作要求較嚴格，應有熟練的操作技巧，才能使試驗結果可靠。
（2）鱟試驗法〔2，4，5，7〕 本法是套用鱟變形細胞溶解物檢測熱原(內毒素)的生化方法。本法檢測內毒素特異性強、靈敏度高、操作方法簡便，美國藥典(USP)和中國藥典(CP)均已收載此法，CP規定有部分藥物可採用此法。其作用原理如下：
因藥物的pH值，溶媒及藥物中的附加劑(如表面活性劑、抗氧劑等)等的影響，鱟試驗法的假陽性反應較多，所以目前尚不能完全取代家兔法。近年來發展了用顯色基質〔1，6〕定量地測定熱原，由此，開創了熱原檢測從定性到定量的新時代。
疾病處置
1.立即停止輸注，改用其他廠或不同批號之輸液，並根據病人的具體情況作臨床處理。
2.認真填寫輸液反應登記表(一式兩份)寫明：①病人姓名、性別、年齡；②疾病診斷，藥物過敏史及輸液前的基本病情；③輸液名稱、生產廠家、批號；使用前對輸液的外觀檢查情況(按輸液標箋上的注意事項檢查)；④加藥情況 a.所加藥物名稱、生產廠家和批號；每種藥物的加入量；加藥後外觀檢查情況；b.何時加藥混合、何時開始輸注、輸注速度；一次性輸液器生產廠家、批號；c.輸液後發現病人發生輸液反應的時間；d.輸液反應引致的臨床症狀；e.加藥及輸液操作人員、護理負責人。
3.將有反應的剩餘輸液、輸液反應登記表送藥劑科。
4.藥劑科接到登記表後，一方面認真審查，一方面即刻派出主管生產和質量的藥師到輸液反應的科室及全院各有關科室全面深入了解情況，根據了解的實情決定是否立即停用該批產品。同時，對該批產品和所加藥物進行抽樣，作熱原復檢，必要時送當地藥檢所復檢。對輸液器等也要作全面質量檢查。
5.檢查結果由藥劑科向有關科室、護理部及醫務科提供書面報告。
6.如涉及重大醫療問題，必要時召開院藥事委員會會議研究處理。
預防治療
近年來，許多臨床醫師在輸液熱原反應的防治方面積累了不少經驗，收到很好效果。過去多採用異丙嗪作為治療熱原反應的首選藥物。近幾年來，國內外許多資料證實，山莨菪鹼(654-2)對防治熱原反應與異丙嗪相比，有其獨特的優點。①拮抗機體受損時所激活和釋放有害的活性物質所致的血管收縮，保護細胞膜，減輕血管內皮損傷，從而改善毛細血管通透性，減少血液滲出並吸收組織液入血，增加灌流量改善微循環障礙，使血壓回升；②調節植物神經功能，使休克者心率快者變慢、慢者變快、高溫者降溫、低溫者升溫；③有利於清除微生物的內毒素和各種休克因子。654-2具有用藥量小，作用迅速，無明顯副作用的優點，是目前臨床防治熱原反應的理想藥物。異丙嗪可作為輔助藥物。
在預防熱原反應時，可採用654-2 10mg～20mg加入輸液中靜滴；治療時，按0.5～2mg/kg/次/靜注。必要時可重複用藥(青光眼患者忌用)。用藥後可在15分鐘～20分鐘使反應終止。
此外，解熱藥(阿司匹林、氨基比林、撲熱息痛等)能阻止磷脂多糖在體內產生致熱作用的白細胞性熱原，並抑制前列腺素的合成和釋放。因而輸液前30分鐘投藥亦能預防熱原反應的產生。出現熱原反應時，與654-2伍用退熱效果加強。重度熱原反應者，應採取給氧、糖皮質激素、低分子右旋糖酐、西地蘭等綜合治療措施。
此外，還有報導用哌醋甲酯(利他林)、阿托品、安定、樟腦磺酸鈉、安痛定，安絡血等防治熱原反應，均收到滿意療效。特別是套用安絡血的作者認為：安絡血注射液治療輸液反應，在中樞，可抑制致熱物質的合成和釋放；在外周，可阻止致炎致熱物質的滲出，具有雙重作用，比其他藥物安全、有效、快速。其用法用量為：在病人出現輸液反應後立即停止輸液，用安絡血注射液20mg立即肌注，80%病人在10分鐘內恢復正常，20%病人在20分鐘內恢復。
杜絕致熱源進入患者體內是預防輸液反應的關鍵
從藥廠製藥到輸液結束大致可分為藥品、器具、環境、護理操作過程、患者的機體狀態等五大因素，應從五個方面進行預防。
1、 藥品
輸液前應詳細檢查液體、藥品的包裝有無裂痕，標籤是否清楚，是否超過保存期，液體及藥品有無沉澱、渾濁、雜質等。
2、 器具
在使用一次性輸液器及注射器時，應嚴格檢查包裝的嚴密性，有效期等。注射器不可多次使用，在加藥過程中最好採用7號或9號針頭，進針抽吸液體時針頭應與瓶塞平面保持75°角，以防膠塞進入液體中。
3、 環境
有人監測發現季節、氣溫、濕度也與輸液反應有關。在氣溫高、濕度大的季節里輸液要加強各個環節的消毒、滅菌措施。藥品及無菌器具儲藏時間應縮短，處置室應增加空氣消毒的次數。除了氣溫外，室內清潔也十分重要。大連市兒童醫院作了一項實驗，對輸液進行了3~4h液體監測，10例中發現2例細菌培養陽性，而且細菌分類與室內細菌分類一致，說明與環境污染有關。因此，輸液時不應掃地、掃床，以免塵土飛揚污染液體。
4、 護理操作中的預防
（1）在操作中要嚴格遵守無菌操作原則，著裝整齊，操作前要洗手、戴好口罩及帽子、操作時不得閒聊，這樣可避免將自己口腔和上呼吸道的各種致病菌傳播給患者、污染無菌物品或消毒皮膚。
（2）輸液中加入其它藥液時，應注意開啟安瓶的方法，有關資料報導：用砂輪割頸半周以內的開啟方法落入玻璃屑最多，用砂輪先割瓶頸再用酒精棉簽擦拭後掰開則好得多。垂直方向掰斷安瓶頸，則玻璃屑污染率100%，若傾斜45°掰斷安瓶頸，則玻璃屑污染率為10%。因此，開啟安瓶時，砂輪割頸1周，用酒精棉球擦拭，45°掰開，可以減少玻璃屑污染。
（3）輸液的液體要現用現配，粉劑必須完全溶解後再加入大液體瓶中。
（4）輸液前，病人的皮膚消毒應嚴格按護理操作標準執行，切勿馬虎，要有同情心和責任感。
5、 患者機體方面
中樞神經機能狀態及血清蛋白與熱源結合的能力、營養狀態都會成為熱源反應的因素。因此，對年齡大、體質弱、高熱、惡病質等病人，應控制輸液速度。在輸液過程中應隨時嚴密巡視病人，及早發現不適症狀，並作出相應的處理。
熱源反應對機體的危害
熱源反應多發生於輸液後數分鐘至1h，表現為發熱、寒戰。輕者體溫38℃左右，於停止輸液數小時體溫恢復正常，重者初起寒戰，繼之體溫可達40℃以上，並伴有噁心、嘔吐、頭疼、脈速等症狀。1996年，白求恩醫科大學二院曾報導，由於輸液時的熱源反應導致3例患者死亡。第一例輸液出現熱源反應後引起腦水腫，病人因呼吸衰竭而死亡。死後液體送檢培養發現液體中有黴菌團。其原因為液體開封后被污染。第二例將熱源反應按上呼吸道感染處理，是由於診斷的失誤。第三例未做具體檢查。
