《溶酶體依賴性TRAF2降解的機制》是依託武漢大學，由李聯運擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：溶酶體依賴性TRAF2降解的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李聯運
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤壞死因子TNFalpha與受體結合，募集接頭蛋白TRADD、RIP1、TRAF2及FADD，形成信號複合體，啟動級聯反應，激活NF-kappaB、c-Jun和引起細胞凋亡。A20具有泛素化酶和去泛素化酶活性，通過泛素化修飾作用抑制TNFR1和TLR激活NF-kappaB。部分A20定位在溶酶體相關的膜結構上，介導TRAF2到溶酶體上降解。CMA通過分子伴侶和溶酶體受體的作用將底物分子轉運到溶酶體腔中降解。TRAF2有CMA特異的識別序列，並且A20介導TRAF2降解不被Macroautophagy的特異抑制因子3-MA抑制，提示A20介導TRAF2的降解可能是通過CMA途徑進行的。本項目將通過研究CMA關鍵分子LAMP-2A與A20介導TRAF2降解的關係來證實TRAF2是否是CMA的底物分子，以此了解溶酶體蛋白降解途徑對TNF家族信號激活途徑的調節作用。
結題摘要
分子伴侶介導的自噬途徑（CMA）除了參與細胞的生理活動，還與腎病、神經退行性疾病等相關。NF-kappaB的負反饋調節因子A20能夠介導TRAF2到溶酶體上發生降解，並且不受Macroautophagy的特異抑制劑3-MA的影響，提示A20介導TRAF2降解可能是通過CMA途徑被溶酶體降解的。然而我們的實驗結果表明敲低CMA重要受體分子LAMP2A不影響A20介導的TRAF2的降解。為了尋找CMA途徑的更多底物，我們採用酵母雙雜交方法篩選到了兩個可能的候選底物CMAS1和CMAS2。接下來的研究表明CMAS2的蛋白穩定性是受CMA途徑影響的。那么CMA怎樣通過影響CMAS2的穩定性來影響CMAS2的功能？這個問題我們現在還在探索之中。同時，我們對組蛋白甲基化酶參與炎症、免疫信號通路的機制進行了探索。我們發現組蛋白H3K4甲基化酶MLL1參與調控NF-kappaB下游信號基因的表達（J. Cell Sci.，2012）。此外，我們通過藥物篩選發現DNA甲基化抑制劑FCdR通過激活DNA損傷反應及p53信號通路引起結腸癌細胞HCT116 G2/M期細胞周期阻滯（SpringerPlus， 接收）。
