溶劑介導藥物晶型轉化的過程研究

《溶劑介導藥物晶型轉化的過程研究》是依託天津大學，由龔俊波擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：溶劑介導藥物晶型轉化的過程研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：龔俊波
• 依託單位：天津大學

項目摘要

晶型轉化問題是製藥化工中關注的焦點問題，溶劑往往起關鍵作用。本項目以卡馬西平為模型，對其三類藥物晶型（多晶型、擬多晶型和共晶）溶劑介導轉化開展理論與實驗研究。探索不同晶型在溶液中的成核與生長機理，成核往往是速率控制步驟；溶劑對晶型轉化的影響是通過平衡溶解度和溶劑－溶質相互作用兩方面的因素，其中溶劑－溶質相互作用在一定程度上占主導作用，尤其是其氫鍵作用；過程參數如溫度、攪拌等在溶劑介導晶型轉化過程中會改變其動力學行為，有時甚至對晶型轉化起決定作用；使用離子液體作為溶劑，探索其介導藥物晶型轉化的創新性和可行性。實驗按照溶劑性質差異建立不同溶劑組，套用過程分析技術（PAT）開展線上偵測，結合分子模擬技術研究溶劑－溶質間作用力與介導藥物晶型轉化的機理，基於熱力學和動力學模型提出半經驗半理論的溶劑篩選和工藝最佳化指導原則，製備目的晶型。研究成果也可為精細化工、食品、光電材料等領域提供套用基礎。

結題摘要

晶型轉化問題是製藥化工中關注的焦點問題，溶劑往往起關鍵作用。探索不同晶型在溶液中的成核與生長機理，成核往往是速率控制步驟；溶劑對晶型轉化的影響是通過平衡溶解度和溶劑－溶質相互作用兩方面的因素，其中溶劑－溶質相互作用在一定程度上占主導作用，尤其是其氫鍵作用；過程參數如溫度、攪拌等在溶劑介導晶型轉化過程中會改變其動力學行為，有時甚至對晶型轉化起決定作用；使用離子液體作為溶劑，探索其介導藥物晶型轉化的創新性和可行性。本項目以卡馬西平、頭孢羥氨苄、鹽酸多奈哌齊等多個藥物為模型，對其不同晶型的溶劑介導轉化機理進行了系統深入的研究。為探索溶劑介導晶型轉化的成核與成長機理，本項目從晶型分析的角度出發，建立一系列如XRD、DSC、紅外、拉曼等晶型定性、定量分析表征方法，並通過單晶培養，獲得卡馬西平、克林黴素磷酸酯、坎地沙坦酯等藥物不同晶型的分子結構，從分子角度研究溶質-溶劑相互作用，尤其是氫鍵的作用；隨後，通過系統的溶劑分組設計正交試驗，以溶解度數據的測定為基礎，從熱力學角度分析溶劑對於溶質的相互作用；為進一步探索溶劑介導轉化的動力學過程，項目組利用過程分析技術實時監測，建立溶劑介導晶型轉化的動力學模型，提出了溶劑篩選和工藝最佳化的指導性原則。項目組隨後開展了對多種模型藥物的晶型篩選和工藝最佳化實驗對上述成果進行驗證，得到了多種藥物的新晶型，此外，利用上述動力學模型對溶劑介導轉晶過程進行控制，成功完成了多個產品的最佳化工作。本項目研究成果對溶劑介導轉晶過程具有較為明顯的指導意義。