泰瑞沙

泰瑞沙是阿斯利康公司旗下肺癌靶向藥物。

2021年4月，中國國家藥品監督管理局公布批准靶向藥物“泰瑞沙”（化學名：甲磺酸奧希替尼片）可用於早期EGFR（備註：人類表皮生長因子受體）這一基因突變的肺癌患者輔助治療。這也是中國首個獲批用於早期肺癌輔助治療的靶向藥物。

基本介紹

• 藥品名稱：泰瑞沙
• 外文名：TAGRISSO 

藥品名稱

通用名稱：甲磺酸奧希替尼片

商品名稱：泰瑞沙®/TAGRISSO®

英文名稱：Osimertinib Mesylate Tablets

漢語拼音：Jiahuangsuan Aoxitini Pian

成份

本品活性成份為甲磺酸奧希替尼

化學名稱：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯醯胺甲磺酸鹽

分子式: C₂₈H₃₃N₇O₂·CH₄O₃S

分子量: 595.71

性狀

本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣後顯白色至淺棕色。

甲磺酸奧希替尼片 40mg：一面印有“AZ”和“40”字樣，另一面空白。

甲磺酸奧希替尼片 80mg：一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白。

適應症

本品適用於：

具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子 19 缺失或外顯子 21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

適用於既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。

規格

(1)40mg； (2) 80mg（按 C₂₈H₃₃N₇O₂計）

10片/盒；30片/盒

用法用量

本品應由在抗腫瘤治療方面富有經驗的醫生處方使用。

在使用本品治療局部晚期或轉移性 NSCLC 前，首先需要明確 EGFR T790M突變的狀態。應採用經過充分驗證的檢測方法確定存在 EGFR T790M 突變方可使用本品治療(詳見【注意事項】)。

劑量

本品的推薦劑量為每日 80mg，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。

如果漏服本品 1 次，則應補服本品，除非下次服藥時間在 12 小時以內。

本品應在每日相同的時間服用，進餐或空腹時服用均可。

劑量調整

根據患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應減至 40mg，每日 1 次。

出現不良事件（AE）和毒性後的減量原則請見表 1

泰瑞沙的劑量調整

靶器官	不良事件 a	劑量調整
肺	間質性肺病/非感染性肺炎	永久停用本品
心臟	至少兩次單獨的心電圖檢測提示QTc間期大於500ms	暫停使用本品，直至 QTc 間期小於 481ms或恢復到基線水平（如基線值大於或等於481ms） 採用 40mg劑量重新開始
	QTc間期延長，並出現嚴重心律失常的症狀或體徵	永久停用本品
	症狀性充血性心力衰竭	永久停用本品
其它	3 級或以上不良反應	暫停使用本品，最多可達 3 周
	如果暫停本品用藥達 3 周后，3 級或以上的不良反應已改善至 0-2 級	按80毫克或減量40毫克復用本品。
	如果暫停本品用藥達 3 周后，3 級或以上的不良反應未下降至 0-2 級	永久停用本品

a 註：根據美國《國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語標準》（CTCAE）第 4.0 版對臨床不良事件的強度進行了分級。

QTc：通過心率校正的 QT 間期

特殊人群

無需因為患者的年齡、體重、性別、種族和吸菸狀態對劑量進行調整（見【藥代動力學】）。

肝功能損害

基於臨床研究結果，肝功能損害Child Pugh A級或Child Pugh B級患者無需進行劑量調整。同樣，肝功能損害（總膽紅素<正常值上限（ULN）且穀草轉氨酶（AST）達1至1.5倍ULN；或總膽紅素達1至1.5倍ULN，AST不限）或（總膽紅素達1.5至3倍ULN，AST不限）患者無需進行劑量調整，但此類患者仍應慎用本品。

重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議重度肝功能損害患者使用本品（見【藥代動力學】）。

腎功能損害

尚未開展過特別用於評價腎功能損害對本品藥代動力學影響的臨床研究。輕中度或重度腎功能損害患者使用本品時無需進行劑量調整。終末期腎病（經Cockcroft 和 Gault 方程計算的肌酐清除率（CLcr）<15mL/min）或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應慎用本品（見【藥代動力學】）。

給藥方法

本品為口服使用。本品應整片和水送服，不應壓碎、掰斷或咀嚼。

如果患者無法吞咽藥物，則可將藥片溶於 50mL 不含碳酸鹽的水中。應將藥片投入水中，無需壓碎，直接攪拌至分散後迅速吞服。隨後應再加入半杯水，以保證杯內無殘留，隨後迅速飲用。不應添加其它液體。

需要經胃管餵飼時，可採用和上述相同的方式進行處理，只是最初溶解藥物時用水 15mL，後續殘餘物沖洗時用水 15mL。這 30mL液體均應按鼻胃管生產商的說明進行餵飼，同時用適量的水沖洗。這些溶解液和殘餘液均應在將藥片加入水中後30 分鐘內服用

禁忌

對活性成分或任何輔料過敏。

本品不得與聖約翰草一起服用（見【藥物相互作用】）。

不良反應

間質性肺病(ILD)

在 FLAURA 和 AURA 的系列研究中，接受本品治療的 1142 例患者中，出現間質性肺病（ILD）/非感染性肺炎的患者有 3.9%（1.5% ≥ CTCAE 3 級，包括 0.4%報告死亡）

QTc 間期延長

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中接受本品 80mg 治療的 1142 名患者中，0.9%的患者（n=10）發生 QTc 間期延長，並超過了 500ms，有 3.6%的患者（n=41）的QTc 間期較基線值延長了 60ms 以上。對本品進行的一項藥代動力學/藥效學分析預測，QTc 間期延長的發生率會出現濃度依賴性增加。在 FLAURA 和 AURA 系列研究期間無 QTc 相關心律失常報告（見【注意事項】）。

對胃腸道的影響

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中， 49%的患者報告腹瀉，其中 39%為 1 級，8.0%為 2 級，1.2%為 3 級；沒有 4 級或 5 級事件的報告。0.2%的患者需要降低劑量，1.4%的患者中斷用藥。導致研究中止的事件有 1 件（0.1%）。在 FLAURA 和AURA3 中，中位發生時間分別為 19 天和 22 天，2 級事件的中位持續時間分別為19 天和 6 天。

血液學事件

在接受本品治療的患者中觀察到白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和血小板的中位實驗室計數早期減少，其後隨時間變化保持穩定並保持在正常值下限以上。 報告了白細胞減少症、淋巴細胞減少症、中性粒細胞減少症和血小板減少症的不良事件，其中大部分的嚴重程度為輕度或中度並且未導致劑量中斷。

心肌收縮力改變

在本品臨床研究中的所有患者（N=1142），具有基線和至少 1 次隨訪的 LVEF評估的患者中 3.9%(35/908)發生左心室射血分數（LVEF）下降≥10%，且下降至<50%。

老年患者

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中（N=1142）， 有 43%的年齡達 65 周歲或以上， 13%年齡在 75 周歲或以上。和年齡較輕的受試者（<65 歲）相比，年齡≥65 歲的受試者出現導致研究藥物劑量調整（暫停用藥或減量）的不良反應的人數更多（13.4% vs. 7.6%）。報導的不良反應類型兩者類似，與年齡無關。這兩類患者和年齡較輕的患者相比，老年患者出現的 3 級或以上的不良反應更多（13.4% vs.9.3%）。總體來看，此類受試者和年輕受試者之間的有效性並無差異。在對AURA II 期研究的分析中，觀察到的安全性和有效性結果也保持了一致性。

可疑不良反應的報告

藥品獲得批准後，報告可疑不良反應非常重要，以保證對產品的風險-獲益平衡進行持續的監測。

注意事項

QTc 間期延長

在服用本品的患者中出現過 QTc間期延長。QTc間期延長可導致室性快速性心律失常(如尖端扭轉型室性心動過速)或猝死的風險增加。FLAURA 或 AURA 系列研究期間無心律失常事件報告（見【不良反應】）。通過靜息心電圖（ECG）檢測，這兩項研究排除了心臟節律或傳導方面出現臨床顯著性異常的患者（如 QTc 間期>470ms）（見【不良反應】）。如果可能，患有先天性長 QT 間期綜合徵的患者應避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長 QTc 間期的藥物的患者應考慮定期接受心電圖（ECG）和電解質的監測。至少兩次獨立心電圖檢測提示 QTc 間期>500ms 的患者應暫時停用本品，直至 QTc 間期<481ms 或恢復至基線水平（如基線 QTc 間期≥481ms），此時可恢復用藥，但應按表 1 進行減量。合併出現 QTc 間期延長和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的症狀或體徵。

心肌收縮力改變

在本品臨床研究中，具有基線和至少 1 次隨訪的 LVEF 評估的接受奧希替尼治療的患者中 3.9%（35/908）發生左心室射血分數（LVEF）下降≥10%，且下降至<50%。根據已有臨床試驗數據，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關係。對於有已知心血管風險及存在可能影響 LVEF 情況的患者，需要考慮監測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定 LVEF 功能。對於本品治療期間出現心臟事件相關症狀和體徵的患者，需要考慮心臟監測包括 LVEF 功能測定。

角膜炎

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中，接受本品治療的 1142 例患者中，有 0.7%(8例)報告角膜炎。若患者出現角膜炎急性發作或惡化體徵和症狀，如眼部炎症、流淚、畏光、視物模糊、眼痛和/或紅眼，應及時轉診至眼科專家處（見【用法用量】表 1）。

對駕駛及操縱機器能力的影響

本品對駕駛和操作機器能力無影響或影響輕微

特殊人群用藥

男女性避孕

育齡期女性服用本品期間應避免妊娠。此類患者在完成本品治療後的下列時間內仍應使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個月。合併服用本品後，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。

妊娠

目前還沒有妊娠女性使用本品的數據，或數據非常有限。動物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生長遲緩、新生胎仔死亡，見【藥理毒理】）。根據作用機制及臨床前數據，妊娠女性使用本品時可能對胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要採用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。

哺乳

目前尚不明確本品或其代謝產物是否會通過人的乳汁排泄。此外，目前也沒有充分的信息表明本品或其代謝產物會經動物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內檢出了本品及其代謝產物，而且對胎仔的生長和存活也產生了不良影響（見【藥理毒理】）。因此無法排除本品對受乳的嬰兒會產生影響。因此，採用本品治療期間應停止哺乳。

生育能力

目前尚沒有有關本品對人體的生育能力產生影響的數據。動物研究的結果提示，本品對雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會損害生育能力（見【藥理毒理】)

兒童用藥

年齡小於 18 周歲的兒童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。目前還沒有這方面的數據。

老年用藥

在包含 FLAURA（n=279）、AURA3（n=279）、AURAex （n=201）、AURA2（n=210）和 AURA1（n=173）的 1142例患者中 43%為 65歲或 65歲以上。基於年齡，未觀察到有效性存在總體差異。

探索性分析顯示，與小於 65 歲的患者相比，在 65 歲和 65 歲以上患者中 3 級和 4 級不良反應的發生率較高（13.4%versus.9.3%），因不良反應劑量調整更頻繁（13.4% versus 7.6%）。

藥物相互作用

藥代動力學相互作用

強效 CYP3A4 誘導劑可導致本品的暴露量下降。本品可能增加 BCRP 和 P-糖蛋白（P-gp）底物的暴露量。

可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質

體外研究證實，本品主要通過 CYP3A4 和 CYP3A5 進行 I 期代謝。在臨床藥代動力學研究中，與 200mg 每日兩次伊曲康唑（一種強效 CYP3A4 抑制劑）合併給藥不會對本品的暴露量產生臨床顯著性影響（曲線下面積（AUC）增加 24%，Cmax下降了 20%）。因此，CYP3A4 抑制劑不太可能對本品的暴露量產生影響。目前尚未確定其它對本品有催化作用的酶類。

可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質

在臨床藥代動力學研究中，合併服用利福平（600mg 每日 1 次，共 21 天）會使本品的穩態 AUC 下降 78%。同樣，代謝產物 AZ5104 的暴露量也有所下降，其AUC 和 Cmax分別下降了 82%和 78%。建議應避免同時使用本品和 CYP3A4 的強誘導劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平）。CYP3A4 的中度誘導劑（如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼）也可降低本品的暴露量，因此應該慎用，如有可能也應避免使用。本品禁止與聖約翰草合併使用（見【禁忌】）。

抑酸藥物對奧希替尼的影響

在臨床藥代動力學研究中，合併給予奧美拉唑並不會對本品的暴露量產生臨床相關性影響。本品可與改變胃內 pH 值的藥物合併使用，無需任何限制。

服用奧希替尼後血漿濃度可能會被改變的其它活性物質

根據體外研究的結果，本品是 BCRP 轉運蛋白的一種競爭性抑制劑。在臨床PK 研究中，本品與瑞舒伐他汀（一種敏感的 BCRP 底物）合併使用後，後者的AUC和Cmax分別增加了35%和72%。服用本品時，如果患者合併服用了依賴BCRP進行分布且治療指數較窄的藥物，則應對其進行嚴密監測，以便及時發現因合併用藥的暴露量增加而出現耐受性方面的變化（見【藥代動力學】）。

在臨床 PK 研究中，本品與辛伐他汀（一種敏感的 CYP3A4 底物）合併使用後，後者的 AUC 和 Cmax 分別增加了 9%和 23%。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與 CYP3A4 的底物發生 PK 方面的相互作用。除 CYP3A4 外，我們未對受孕烷 X受體（PXR）調控的其它酶的相互作用進行過研究。合併服用本品後，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。

在臨床 PK 研究中，本品與非索非那定（PXR/P-gp 底物）合用時，單次給藥後非索非那定的 AUC 和 Cmax分別增加 56% [90% 置信區間（CI） 35，79]和 76%（90%CI 49，108），穩態時分別增加 27% （90% CI 11，46）和 25%（90% CI 6，48）。服用本品時，如果患者合併服用了依賴 P-gp 進行處置且治療指數較窄的藥物（如：地高辛、達比加群、阿利吉侖等），則應對其進行密切監測，以便及時發現因合併用藥的暴露量增加而出現耐受性方面的變化（見【藥代動力學】）。

藥物過量

在本品臨床研究期間，有少部分患者每日服用劑量曾達到 240mg，但並未出現劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日 160mg 和 240mg 的劑量本品的患者其典型的 EGFR-TKI導致的 AE（主要為腹瀉和皮疹）的發生頻率和嚴重程度較 80mg劑量組出現了增加。但是在人體意外過量服藥方面的經驗還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發事件，患者錯誤地加服了 1 次藥物，並未出現臨床後果。本品過量後，尚沒有特殊的治療。如果懷疑藥物過量，則應暫停用藥，並進行對症治療。

有效期

36個月

批准文號

進口藥品註冊證號 40mg：H20170166

進口藥品註冊證號 80mg：H20170167

生產企業

企業名稱: AstraZeneca AB，阿斯利康公司

生產地址: Gärtunavägen, SE-151 85 Södertälje, 瑞典