《油醯乙醇胺及其衍生物調血脂及抗動脈粥樣硬化研究》是依託廈門大學，由金鑫擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：油醯乙醇胺及其衍生物調血脂及抗動脈粥樣硬化研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：金鑫
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
動脈粥樣硬化(AS)是造成心腦血管疾病的主要原因。PPARα激動劑如貝特類能有效地延緩AS的發展進程，是目前降低血清高三醯甘油的首選藥物，但不良反應較多。油醯乙醇胺（Oleylethanolamide ，OEA）是近年來發現的一種PPARα特異性的內源性配體,其化學結構完全有別於貝特類，而且還是G蛋白偶聯受體119（G protein-coupled receptor 119,GPR119）及內源性大麻素受體（cannabinoid receptor，CB） 內源性配體。本課題組系列研究表明OEA及衍生物具有較好的調血脂和抗動脈粥樣硬化作用，但諸多作用及機制仍有待闡明。本項目採用在體病理模型及離體細胞研究OEA及高活性衍生物對高血脂及AS作用機制等進行多方面深入系統研究，闡明其調血脂及抗AS作用及機制，根據其結構進行化合物設計改造，開發更安全、有效的藥物。
結題摘要
油醯乙醇胺（Oleylethanolamide ，OEA）是近年來發現的一種PPARα的內源性配體,本項目目的是研究OEA及衍生物抗動脈粥樣硬化（AS）作用、抗缺血性腦卒中作用及作用機制。採用在體實驗動物病理模型及離體細胞研究發現OEA通過AMPK和PPARα依賴性的機制，抑制血管平滑肌細胞遷移和增殖，從而改善球囊損傷引起的新生內膜增生；通過上調內皮細胞上CB2和PPAR-α受體的表達而發揮抗炎作用的；作用於單核細胞發揮抗炎作用是通過激活PPAR-α以及抑制TLR4介導的 NF-κB信號通路並與ERK依賴的信號通路(TLR4 / ERK / AP-1 / STAT3)相互作用；可通過激動PPARα抑制小膠質細胞的活化降低腦缺血引起的炎症反應，通過促進海馬神經發生改善腦卒中後的認知功能障礙；改善腦缺血慢性期膠質疤痕的形成，促進軸突再生，進而促進腦缺血慢性期運動功能的恢復，發揮作用的分子機制可能是 OEA對PPARɑ和 Smad2/3 的調控作用。我們設計合成了OEA的衍生物，Z-十八碳-9-烯-丙磺醯胺（簡稱N15），對N15的研究發現其具有抗AS作用，N15通過PPARα/γ雙靶點抑制TNFα誘導的血管內皮粘附因子的表達；N15能通過激活PPARα、抑制TLR4/NF-κB以及STAT3，從而抑制單核細胞的炎症過程並提高斑塊穩定性；N15也具有抗缺血性腦卒中作用，N15通過增強PPARα/γ信號轉導，抑制NF-κB、STAT3和ERK1/2信號通路活化從而產生抗炎作用，對缺血性腦損傷具有神經保護作用。綜上，本項目研究實驗結果闡明了OEA及N15抗動脈粥樣硬化作用、抗缺血性腦卒中作用及部分作用機制，為進一步設計改造類似結構衍生物，開發更安全、有效的藥物奠定了實驗基礎。
