氧甾酮影響澱粉樣蛋白質聚集及其抑制過程的分子機理

《氧甾酮影響澱粉樣蛋白質聚集及其抑制過程的分子機理》是依託天津大學，由余林玲擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：氧甾酮影響澱粉樣蛋白質聚集及其抑制過程的分子機理
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：余林玲
• 依託單位：天津大學

項目摘要

由蛋白質錯誤摺疊導致的蛋白質聚集沉積，是引發阿爾茨海默症、帕金森症等多種蛋白質構象病的主要原因。研究表明，機體代謝物特別是膽固醇代謝物會加速蛋白質聚集，但現有的抑制蛋白質聚集策略均未考慮機體代謝物對蛋白質聚集的影響，這會嚴重阻礙蛋白質聚集機理的解析和高效抑制劑的開發。因此，本項目將以氧甾酮作為代表性代謝物，利用熱力學、動力學、生物學實驗研究和分子模擬分析相結合的方法，從結合位點及其分布、作用力類型、蛋白質構象轉變、聚集體形態、聚集路徑、細胞毒性等方面，系統研究氧甾酮在β-澱粉樣多肽、胰島澱粉樣多肽和胰島素等澱粉樣蛋白質聚集以及小分子抑制劑抑制其聚集過程中的作用和分子機理；在此基礎上，提出代謝物存在的機體環境條件下澱粉樣蛋白質的聚集及其抑制劑的抑制聚集理論。本項目研究成果將指導符合機體環境條件下高效抑制劑的設計和開發，最終為蛋白質構象病的預防和治療新策略的設計和實施提供理論基礎和技術支撐。

結題摘要

由蛋白質錯誤摺疊導致的蛋白質聚集沉積，是引發阿爾茨海默症、2型糖尿病、帕金森症等多種蛋白質構象病的主要原因。研究表明，膽固醇代謝物氧甾酮、金屬離子等機體代謝物會加速蛋白質聚集，但現有的抑制蛋白質聚集策略均未考慮機體代謝物對蛋白質聚集的影響，嚴重阻礙蛋白質聚集機理的解析和高效抑制劑的開發。針對此關鍵問題，本項目系統研究機體代謝物在β-澱粉樣多肽（Aβ）、胰島澱粉樣多肽IAPP等澱粉樣蛋白質聚集及其抑制過程中的作用和分子機理，綜合利用利用熱力學、動力學、生物學實驗研究和分子模擬分析相結合的方法，揭示了關鍵作用位點（包括第10位酪氨酸殘基兩端的親和位點、13位和14位的組氨酸殘基、疏水核心、帶電基團等）；基於關鍵作用位點提出了代謝物存在的機體環境條件下澱粉樣蛋白質的聚集及其抑制劑的抑制聚集理論（以及作用位點-促進/抑制聚集理論）；在此理論基礎上，對現有抑制劑進行針對性的修飾改造，獲得了多種新型抑制劑（LK7-HH和cLK7等）和抑制策略，實現了代謝物存在的高效抑制和解毒；總結了高效聚集抑制劑理性設計的途徑和思路，指導符合機體環境的澱粉樣蛋白質聚集抑制策略開發。本項目研究成果不但深化了對澱粉樣蛋白質聚集及其抑制過程的理論認識，更為蛋白質構象病的預防和治療新策略的設計和實施提供理論與技術指導。研究成果發表SCI論文5篇，另有1篇SCI論文正在出版中，2篇SCI論文正在審稿中。