《核轉錄因子FOXO3a信號通路調控缺氧缺血神經元凋亡的機制》是依託四川大學，由李德淵擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：核轉錄因子FOXO3a信號通路調控缺氧缺血神經元凋亡的機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李德淵
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦缺氧缺血所誘導的神經元凋亡是引起新生兒缺氧缺血性腦病病理改變及神經系統後遺症的重要原因。核轉錄因子FOXO3a是磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）/Akt信號通路下游底物，近年研究發現，FOXO3a磷酸化及核轉位在神經元凋亡信號轉導中發揮重要作用。但是，在發育期腦缺氧缺血損傷細胞凋亡中，FOXO3a是否發生磷酸化及核轉位？Akt及C-Jun蛋白氨基端激酶（C-Jun-N-terminal Kinase, JNK）能否磷酸化FOXO3a？PI3K/Akt促存活信號通路與JNK促凋亡信號通路通過何種途徑調控FOXO3a活性，決定神經元存亡，目前尚不清楚。本課題擬通過探索核轉錄因子FOXO3a信號通路，在體內、體外不同程度缺氧缺血後，對神經元凋亡調控的分子機制，尋求缺氧缺血神經元損傷修復的新靶點，為臨床治療新生兒缺氧缺血性腦病提供新思路。
結題摘要
本項目通過建立7日齡SD大鼠缺氧缺血性腦損傷模型，採用RNA干擾、免疫螢光、免疫印跡、HE染色、TUNELL染色等方法，探索核轉錄因子FOXO3a信號通路調控發育鼠缺氧缺血神經元凋亡的機制。我們發現，缺氧缺血後C-Jun蛋白氨基端激酶（C-Jun-N-terminal Kinase, JNK）的磷酸化伴隨Akt及FOXO3a的去磷酸化，誘導FOXO3a核轉位，上調前凋亡蛋白Bim和凋亡蛋白CC3表達。JNK特異性抑制劑AS601245對Akt及p-Akt的表達無影響，但抑制FOXO3a的核轉位，降低Bim和CC3表達，抑制未成熟大鼠神經元凋亡。本研究在國內外首次明確：（1）JNK/FOXO3a/Bim 信號通路參與了發育鼠腦缺氧缺血後神經元凋亡；（2）JNK介導的FOXO3a磷酸化及核轉位與Akt無關；（3）抑制FOXO3a的核轉位可能為臨床治療缺氧缺血性腦損傷提供新思路。本研究項目如期完成，共投稿3篇。其中，《Involvement of JNK/FOXO3a/Bim pathway in neuronal apoptosis after hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rat》已投國際知名神經類SCI期刊《Neuroscience》雜誌，待修回。《核轉錄因子FOXO3a 在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷神經元凋亡中的作用》發表在《中國當代兒科雜誌》。《磷酸酶PTEN 在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷神經元凋亡中的作用》已被《四川大學學報醫學版》接收。
