《核受體FXR在無核血小板中的表達和功能》是依託復旦大學，由張思擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：核受體FXR在無核血小板中的表達和功能
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張思
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血小板異常激活引起的血管內血栓形成是動脈血栓性疾病的重要病理基礎，現有的抗血小板藥在治療上仍然存在嚴重副作用，發現抗血小板激活的新靶點及相關分子機制研究十分重要。我們前期工作中發現，無核血小板中核受體FXR高表達, 活去定拘化FXR顯著抑制人血小板聚集和鋪展活化反應，活化的FXR與介導血小板活化的重要信號蛋白Gq蛋白直接相互作用。提示活化的FXR抗血小板激活可能通過與Gq蛋白相互作用，從而抑制Gq介導的血小板活化信號實現。本項目擬使用FXR基因敲除小鼠、船料催血栓動物模型、FXR激活患者血小板等，深入研究FXR對血小板聚集，粘附，鋪展，回縮等特徵的影響及其分子機制，並評價FXR激動劑在血小板激活、血栓形成中的作用。本項目的完成不僅可能為尋找新的抗血小板藥物靶點提供理論依據，而且可能拓展部分已進入III 期臨床試驗，用於治療肝臟代謝疾病的FXR受體激動劑的新的藥理作用。
結題摘要
血小板異常激活引起的血管內血栓形成是動脈血栓性疾病的重要病理基礎，發現抗血小板激活的槳店滲新靶點及相關分子機制研究十分重要。血小板具有許多轉錄因子，這些轉錄因子可通過不依賴DNA的機制調節其功能。包括法尼醇X受體（FXR），它是轉錄因子超家族的成員，內源性配體為膽汁酸。我們發現，無核血小板中核受體乎籃FXR高表達, FXR激動劑抑制膠原或凝血酶誘導的血小板活化，減少血小板的鈣動員，削弱纖維蛋白原結合和血小板釋放反應。FXR激放道達項動劑還減少了整聯蛋白αIIbβ3的由內而外的信號傳導，從而顯著抑制人血小板聚集和鋪展活化反應，活化的FXR與介導血小板活化的重要信號蛋白Gq蛋白直接相互作用。從而抑制Gq介導的血小板活化信號。FXR敲除小鼠的血小板對FXR激動劑對血小板功能的作用不敏感，表明這些配體通過FXR受體發揮作用。這項研究為FXR激動劑抑制血小板活化的能力提供了證據，FXR激動紙戀妹芝劑抗動脈粥樣硬化作用及抗血小板作用表明FXR是預防動脈粥樣硬化血栓形成疾病的潛在靶標，具有臨犁朵才床套用前景。。
