《果蠅蘑菇體亞型之間的細胞通訊對記憶的調控及其機制》是依託湖南大學，由覃宏濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：果蠅蘑菇體亞型之間的細胞通訊對記憶的調控及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：覃宏濤
- 依託單位：湖南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
記憶是所有認知功能的基礎，很多神經系統病變都與記憶障礙有關，比如阿爾茨海默病和創傷後應激障礙等。利用包括果蠅在內的動物模型深入研究其分子和神經環路機制是理解記憶的關鍵。果蠅的嗅覺記憶神經中樞是蘑菇體。蘑菇體神經元分為三個亞型，α/β神經元、α'/β'神經元和γ神經元。基於申請人的前期研究，我們認為記憶首先在γ神經元中習得，然後在α/β神經元中固化成長時程記憶。這意味著記憶的固化需要蘑菇體神經元之間進行信息交流。我們推測這種細胞通訊（即信息交流）是由縫隙連線或神經多肽所介導的。本項目將利用轉基因RNAi技術對果蠅基因組中所有的縫隙連線和神經多肽基因進行篩選，以發現在蘑菇體中影響嗅覺記憶的細胞通訊基因。並將在行為、分子和細胞等多個水平上闡明這些基因在不同蘑菇體亞型中調控記憶的機制。本項目的順利實施將加深我們對蘑菇體亞結構神經環路的了解，為最終理解記憶固化的神經環路機制奠定基礎。
結題摘要
記憶是所有認知功能的基礎，本項目利用果蠅模型研究由神經肽所介導的細胞通訊對記憶的調控作用及其分子和神經環路機制。我們首先通過轉基因RNAi篩選發現了一個厭惡性嗅覺學習必需基因，神經肽F（NPF）。NPF的哺乳動物同源基因NPY是一個被廣泛研究的抗應激肽。為了研究NPF調控記憶的機制，我們分別利用機械震盪和厭惡性氣味（2% CO2）做為應激源建立了兩種慢性應激模型。兩種慢性應激都會導致果蠅的嗅覺記憶能力變差。雖然少量機械應激可以急性地上調NPF的mRNA水平，慢性應激處理過後NPF mRNA水平卻顯著下降。與此一致的是，過表達NPF能夠保護嗅覺學習不受慢性應激的損害。我們發現NPF/NPFR信號能夠通過調控多巴胺神經元影響嗅覺學習，而過度活躍的多巴胺信號則導致嗅覺學習能力的缺失，尤其是MB-MP1神經元（一小簇多巴胺神經元，1-3細胞/半腦）的活動過度與慢性應激導致嗅覺學習缺失有關。轉錄組差異表達譜分析發現了48個與NPF調控嗅覺學習相關的候選基因，其中包括細胞自噬相關基因。後續的實驗證明了機械慢性應激會影響細胞自噬，而NPF能夠調控細胞自噬。在厭惡性氣味慢性應激模型中，人工激活CO2受體神經元可以代替2% CO2作為應激源引起類似的嗅覺記憶能力缺失，暗示著長期處於厭惡性氣體引起的感覺之下會損害果蠅的記憶能力。而且CO2慢性應激特異性地損害麻醉劑敏感記憶（ASM）而不影響抗麻痹記憶（ARM）。與此同時，為了更好地理解果蠅蘑菇體功能多樣性的神經環路邏輯，我們首次建立了一個傷害性電擊抑制氣味應答的行為學範式，並發現傷害性電刺激信號可由蘑菇體α/β和γ亞型神經元介導傳遞到蘑菇體和側角的匯合區抑制果蠅對氣味的應答。總之，本項目首次建立了能夠用來研究果蠅嗅覺學習與記憶的慢性應激模型，並發現NPF具有保護嗅覺學習能力的作用，對其作用機制的研究結果說明慢性應激影響果蠅記憶的分子機制和神經環路機制都具有一定的進化保守性。基於果蠅慢性應激模型的研究將有望為抑鬱症、老年痴呆等多種重大神經系統疾病的治療提供線索。
