果膠抑制半乳凝素-3介導的腫瘤血管生成機制研究

《果膠抑制半乳凝素-3介導的腫瘤血管生成機制研究》是依託東北師範大學，由台桂花擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：果膠抑制半乳凝素-3介導的腫瘤血管生成機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：台桂花
• 依託單位：東北師範大學

項目摘要

果膠結構複雜，活性多樣，是藥用植物的有效成分。果膠能抑制半乳凝素-3（Gal-3）介導的腫瘤血管生成，但作用機制尚不清楚。本項目用不同結構的檸檬和人參系列果膠，沿著果膠-Gal-3-配體-細胞的路線，藉助體內外血管生成模型和現代生物學技術，逐步深入地研究果膠抑制Gal-3介導的腫瘤血管生成的作用機制。研究內容包括：（1）果膠作用於內源（血管內皮細胞自身表達）還是外源（來自於腫瘤組織）的Gal-3；（2）與哪些Gal-3配體有關，即功能配體是什麼；（3）果膠對功能配體在細胞膜上表達和分布的調節機制。項目的特色與創新之處在於採用層層深入多方位研究的策略，首次研究果膠抑制Gal-3介導的血管生成機制，充分考慮了內源和外源Gal-3的不同作用以及配體的動態變化，預計會得到較好的成果。研究結果對促進果膠作為Gal-3抑制劑的研究以及糖生物學的發展會有積極的作用.

結題摘要

果膠是一類富含半乳糖醛酸的多糖，具有抗腫瘤活性。半乳凝素-3是一種能結合β-D-半乳糖苷的凝集素，參與腫瘤血管生成。本項目沿著“果膠 — 半乳凝素-3 — 配體 — 細胞”的路線，藉助體內外血管生成模型和現代生物學技術，研究了果膠抑制半乳凝素-3介導的腫瘤血管生成作用和機制。研究內容主要包括：篩選活性果膠；研究果膠與半乳凝素-3的相互作用；探索細胞膜上半乳凝素-3的功能配體以及果膠/半乳凝素-3如何調節配體功能和細胞活動。在Journal of Biological Chemistry、Biochemical Journal、Oncotarget、Food Hydrocolloids和International Journal of Biological Macromolecules雜誌上發表了六篇研究論文（均為第一標註）。主要研究成果如下： （1）建立/最佳化了五種檢測果膠類多/寡糖與半乳凝素-3相互作用的方法，並闡述了這些方法的優缺點和適用範圍，為篩選果膠類活性物質奠定了基礎。（2）發現了一種強效的半乳凝素-3抑制劑，即人參果膠RG-I-4。明確了RG-I-4的結構與抑制活性的關係。這一成果揭示了果膠結合/抑制半乳凝素-3的結構基礎，將促進半乳凝素-3抑制劑的開發。 （3）分離純化了酸鹼修飾的檸檬果膠（MCP），解析了各組分的結構，找到了其中抑制半乳凝素-3的有效成分，並發現其中的HG型果膠和RG-I型果膠具有協同作用。MCP是已經報導的具有明確抗腫瘤作用和抑制半乳凝素-3活性的果膠，在美國已經進入臨床二期。但由於MCP的成分和結構不明確，限制了進一步開發。我們的研究為推進這一天然產物在臨床上的套用提供了必要的信息。（4）發現半乳凝素-3的N-端不是活性必須的，單獨的N-端片段也不發揮作用。相反，C-端碳水化合物結構域（CRD）本身就能誘導血管內皮細胞遷移。過去人們普遍認為CRD本身不但不能發揮作用，反而抑制全長半乳凝素-3，具有抗腫瘤作用。我們的發現更正了人們的觀念，為靶向半乳凝素-3的抗腫瘤血管生成藥物開發提供了更多的信息。 （5）首次報導β1 integrin是半乳凝素-3誘導血管生成的功能配體，並首次發現CRD的功能配體。全長半乳凝素-3和CRD都是通過改變β1 integrin的構象使其活化，進而激活下游分子FAK，最終導致血管內皮細胞遷移。