《有機合成工藝研發——副反應抑制法》是2019年11月中國石化出版社出版的圖書,作者是李愛軍。
基本介紹
- 書名:有機合成工藝研發——副反應抑制法
- 作者:李愛軍
- 出版社:中國石化出版社
- 出版時間:2019年11月
- 頁數:654 頁
- 定價:128 元
- 開本:16 開
- 裝幀:平裝
- ISBN:9787511454997
內容簡介,圖書目錄,作者簡介,
內容簡介
本書不同於其他工藝研發書籍的最大特點是站在副反應的角度進行工藝研發,將研究化學反應的重點由主反應轉移至副反應。首先從反應物分子結構與活性關係的角度論述了副反應發生的根源,並將常見的副反應進行了詳細歸類,重點論述了副反應是如何發生的,又是如何被控制的。然後對工藝過程的各個階段產生的雜質也進行了歸類,對雜質的來龍去脈描述的較為詳盡,即雜質是如何生成的,雜質又是如何被清除的。最後重點總結了雜質的抑制方法和清除方法。工藝研究的最終目的是為了規模化生產,因而,本書也對反應放大時容易產生的問題進行了描述,重點論述了放大對化學反應選擇性的影響。
圖書目錄
第1章 主反應與副反應 1
1.1反應物種 1
1.1.1親核質點和親電質點 1
1.1.2親核基團和親電基團 2
1.1.3親核試劑和親電試劑 2
1.1.4親核底物和親電底物 2
1.2反應質點的活性強弱 3
1.2.1反應質點的活性判斷 3
1.2.2反應質點間的相對活性判斷方法 3
1.3極性反應三要素 3
1.3.1親核質點的親核性 4
1.3.2親電質點的親電性 4
1.3.3離去基的離去能力 4
1.4副反應的分子結構根源 5
1.4.1問題反應基團 5
1.4.2問題反應試劑 5
1.4.3問題反應底物 6
1.5主反應的選擇性 7
1.6主副反應質點的活性差異 7
1.6.1主反應質點活性遠高於副反應質點 8
1.6.2主副反應質點的活性相當 8
1.6.3主反應質點的活性低於副反應質點活性 9
1.7副反應的基本類型 10
1.7.1平行副反應 11
1.7.2連串副反應 12
1.8研究副反應的重要性 14
參考文獻 15
第2章 雜質概述 16
2.1雜質的分類與來源 16
2.2雜質的走向 17
2.3獲得雜質信息的方法 19
2.3.1雜質結構的推斷 19
2.3.2模擬雜質的生成實驗 20
2.3.3雜質的結構確證 21
2.3.4統計實驗設計法確定雜質的主要影響因素 22
2.4雜質的合成 23
2.5雜質的抑制策略 24
2.5.1重點抑制反應過程產生的雜質 24
2.5.2重點抑制影響產物收率和純度的雜質 24
2.5.3針對主要影響因素抑制雜質 26
2.6雜質的清除難度 27
2.6.1結構相似度 27
2.6.2化學性質相似度 29
2.6.3雜質清除難度分類 29
2.7雜質的清除策略 31
參考文獻 31
第3章 基於離去基團的副反應 33
3.1離去能力與反應 33
3.1.1良好離去基團滿足的條件 33
3.1.2相對離去能力決定反應是否發生 33
3.1.3離去能力與反應機理 34
3.2離去能力的影響因素 34
3.2.1離去基團自身的影響因素 34
3.2.2親電試劑的分子結構影響離去能力 37
3.2.3外部因素影響離去能力 41
3.3離去基團的轉化致活 41
3.3.1氨基的轉化 42
3.3.2羥基的轉化 43
3.3.3硫原子的轉化 46
3.3.4鹵素的轉化 46
3.4問題離去基團的副反應 47
3.4.1 β-消除和重排副反應 48
3.4.2烷基化副反應 51
3.4.3促進其他副反應的發生 52
3.4.4碎裂反應 52
3.4.5取代副反應 53
3.5基於弱離去基團的副反應 54
3.5.1硝基為離去基團的副反應 54
3.5.2碸基為離去基團的副反應 55
3.5.3缺電子芳醇作為離去基團 56
3.5.4烷氧基作為離去基團引起的副反應 59
3.5.5哌嗪作為離去基團 61
3.5.6 N-雜環丁烷的氨基作為離去基團 62
3.5.7 氨基氰作為離去基團 64
3.5.8芳胺作為離去基團 64
3.5.9甲硫基作為離去基團 66
參考文獻 66
第4章 兩可親核試劑的區域選擇性控制 68
4.1區域選擇性影響因素 68
4.1.1軟硬酸鹼理論 68
4.1.2加入有利於離去基團離去的金屬離子 71
4.1.3溶劑效應 71
4.1.4立體效應 71
4.2 兩可親核試劑的區域選擇性控制實例 72
4.2.1醯胺負離子 72
4.2.2吡啶酮負離子 75
4.2.3羥基異噁唑負離子 78
4.2.4烯胺 79
4.2.5烷基亞磺酸鹽 80
4.2.6氰基負離子 81
4.2.7亞硝酸負離子 82
4.2.8硝基烷負離子 83
4.2.9酚氧負離子 83
4.2.10不對稱烷基銅烯醇負離子 85
4.2.11甲基芳基酮烯醇負離子 86
4.2.12 1,3-二羰基化合物的烷基化和醯基化 88
4.2.13肟的N-烷基化反應 91
4.2.14肼基的區域選擇性反應控制 92
4.2.15羥胺的區域選擇性反應控制 96
4.2.16過氧負離子 97
4.2.17硫氰酸負離子和氰酸負離子 99
參考文獻 100
第5章 問題親電試劑的選擇性控制 101
5.1乙烯基醚 101
5.2烯丙型和炔丙型親電試劑 102
5.3氯甲酸酯 103
5.4光氣或固體光氣 106
5.5混合酸酐 107
5.6草醯氯 108
5.7乙酸乙酯 108
5.8碳酸二甲酯與碳酸二乙酯 109
5.9草酸二乙酯 110
5.10 Β-內酯 111
5.11氯乙醯氯及其衍生物 112
5.12氯乙酸酯類 115
5.13 Α-鹵代酸類 117
5.14羥基乙酸 118
5.15氯丙酮 118
5.16 1,3-二氯丙酮 120
5.17鹵代苯乙酮 121
5.18鹵代乙腈類 123
5.19甲氧基乙醯氯 124
5.20 2-醯胺基-鹵代乙烷 125
5.21取代鹵苄 127
5.22 Α-鹵代丙二酸酯類 129
5.23同碳二鹵代烷 131
5.24異碳二鹵代烷類 132
5.25鹵代烷基胺 134
5.26鹵代醇類 135
5.27氯甲基碳酸烷基酯 136
5.28異硫氰酸酯 137
5.29丙烯酸酯 139
5.30取代環氧化物的區域選擇性開環反應 142
5.30.1氫負離子進攻 143
5.30.2 氮親核試劑進攻 144
5.30.3氧親核試劑進攻 148
5.30.4 含離去基團環氧化物的反應 151
參考文獻 152
第6章 化學選擇性控制(1) 155
6.1化學選擇性控制類型 155
6.2高活性基團的反應產物為目標物 157
6.2.1雙負離子使高活性基團優先反應 157
6.2.2高活性基團優先反應 161
6.2.3相同基團中高活性基團的反應選擇性中等 162
6.2.4降低反應試劑活性,提高高活性基團的選擇性 163
6.2.5首次引入基團降低低活性基團的活性 164
6.2.6首次引入的基團提高低活性基團的活性 164
6.2.7分子內氫鍵降低低活性基團活性 165
6.3低活性基團反應產物為目標物 166
6.3.1簡單保護高活性基團 166
6.3.2分子內氫鍵降低高活性基團活性 167
6.3.3低活性親核基團脫質子提高活性 167
6.3.4空間誘導效應及分子內氫鍵提高低活性基團活性 169
6.3.5改變化學環境提高低活性基團活性 170
6.3.6形成絡合物提高低活性基團活性 171
6.3.7路易斯酸封閉高活性基團活性 171
6.3.8通過化學反應除去高活性反應物而保留低活性反應物 172
6.4兩個近似對等基團之一反應 172
6.5等活性雙基團的單眼應控制 173
6.5.1採用過量的等活性雙基團反應物 173
6.5.2首次引入的基團鈍化剩餘基團的活性 175
6.5.3首次引入的基團活化剩餘基團 176
6.5.4等活性雙基團合併成一個只進行一次反應的高活性基團 177
6.5.4反應結晶法提高單眼應選擇性 179
6.5.5對稱二胺的單胺烷基化和單醯基化控制 181
參考文獻 183
第7章 化學選擇性控制(2)-反應不充分與反應過度的控制 185
7.1還原反應 185
7.1.1硝基的還原 185
7.1.2氰基的還原 187
7.1.3還原胺化反應 188
7.1.4酯的還原 192
7.1.5磺醯氯還原為亞磺酸鈉 193
7.1.6氯代芳基酮的還原脫氧反應 193
7.2氧化反應 194
7.2.1硫醚的氧化 194
7.2.2硫醇或硫酚的氧化 196
7.2.3醇的氧化 197
7.2.4羰基α-烴基的氧化 198
7.2.5烯丙位甲基的氧化 199
7.3氰基的水解 199
7.3.1水解為醯胺 199
7.3.2水解為羧酸 202
7.4格氏試劑與羧酸衍生物的加成反應 204
7.4.1採用親電性較弱的羧酸衍生物製備酮 204
7.4.2格氏試劑轉化為親核性較弱的有機金屬試劑 205
7.4.3加入絡合劑降低親核試劑的親核性 205
4.7.4滴加格氏試劑減少叔醇的生成 206
4.7.5利用位阻障礙減少叔醇的形成 207
7.5氨基的單烷基化反應 208
7.5.1便宜的胺大大過量 208
7.5.2價格昂貴的胺等當量 209
7.5.3控制pH抑制雙烷基化反應 210
7.5.4烷基化試劑的空間障礙影響芳胺的二次烷基化 210
7.6單麥可加成反應 212
7.7伯胺的單曼尼奇反應 213
7.8芳烴側鏈自由基單鹵化反應 214
7.8.1控制溴化劑用量抑制二溴代物的形成 215
7.8.2反應結晶法提高一溴代物選擇性 216
7.8.3反應法除去二溴代物 217
7.8.4採用溫和鹵化劑 217
7.9活性亞甲基的單鹵代反應 219
7.10活性亞甲基的單醯化反應 220
7.11活性亞甲基的單烷基化反應 222
7.12硫化物的合成 225
7.13胍的單醯化反應 225
參考文獻 226
第8章 立體異構體的控制 229
8.1手性源合成 229
8.1.2構型保持手性源合成法 230
8.1.3構型反轉手性源合成法 231
8.2消旋化方法及控制 233
8.2.1酸催化消旋化 234
8.2.2鹼催化消旋化 234
8.2.3將手性中心的相似基團轉化為相同基團 236
8.2.4離去基團的離去-加成消旋化 236
8.2.5通過烯醇化消旋化 237
8.2.6氨基形成亞胺或亞胺離子消旋化 237
8.2.7逆反應消旋化 238
8.2.8手性亞碸的還原-氧化消旋化 239
8.2.9反應過程中抑制消旋化 239
8.3結晶誘導的動力學拆分 242
8.5雙鍵順反異構體的選擇性控制 244
8.3.1分子內氫鍵有利於順式異構體 245
8.3.2絡合物的位阻效應 246
8.3.3 E2消除反應的E-選擇性控制 247
8.3.4麥可加成反應的Z-選擇性控制 249
8.3.5 Wittig反應的順反異構體控制 250
8.3.6 HWE反應的順反異構體控制 252
8.3.7環內雙鍵和環外雙鍵的選擇性控制 254
8.3.8 Julia烯基化反應的順反異構體控制 256
8.3.9 Perkin縮合反應順反異構體控制 257
8.3.10 Aldol縮合反應的順反異構體控制 258
8.3.11 Erlenmeyer反應的順反異構體控制 260
8.6順反異構體的轉化 260
8.6.1酸催化異構化 260
8.6.2鹼催化轉化 261
8.6.3催化加成-消除異構化 261
8.6.4熱致異構化 262
8.6.5紫外光直接照射方法 262
8.6.6結晶誘導的連續異構化 263
參考文獻 265
第9章 常見的副反應 267
9.1消除副反應 267
9.1.1脫水副反應 267
9.1.2脫磺酸副反應 268
9.1.3脫吡咯副反應 268
9.1.4脫鹵化氫副反應 269
9.2還原脫鹵素副反應 273
9.2.1鈀催化脫鹵素 273
9.2.2金屬氫化物還原脫鹵素 277
9.2.3格氏試劑脫鹵素 279
9.2.4芳基重氮鹽還原時脫溴 279
9.2.5硫化物還原劑脫鹵素 281
9.3酯交換副反應 281
9.4內酯化副反應 284
9.5醯胺交換副反應 286
9.6氧化副反應 287
9.6.1活潑亞甲基的氧化副反應 287
9.6.2硫醇或硫酚的氧化副反應 289
9.6.3吡啶的氧化副反應 290
9.6.4鹵離子的氧化副反應 290
9.7重排副反應產生雜質 291
9.7.1烯醚雙鍵的重排 291
9.7.2克萊森重排反應中的副反應 292
9.7.3雙鍵遷移副反應 292
9.7.4芳基溴原子在硝化反應中的遷移 293
9.7.5 O-苯甲醯羥胺的重排副反應 294
9.7.6芳基鋰的重排副反應 296
9.7.7 Gabriel-Colman重排反應 296
9.7.8異羥肟酸的勞森重排副反應 297
9.7.9甲基遷移 297
9.8可逆反應 298
9.8.1反麥可加成反應 298
9.8.2曼尼奇鹼的分解 300
9.8.3反克萊森縮合反應 300
9.8.4反傅氏醯基化反應 301
9.8.5反加成反應 301
9.9酯基的水解 302
9.9.1負電荷不利於酯基水解 302
9.9.2酯基的自催化水解 302
9.9.3大位阻酯的水解 303
9.9.4無水條件酸性水解 303
9.9.5二酯的選擇性水解 303
9.10醯胺的水解 304
9.10.1鹼性水解和酸性水解的區別 305
9.10.2空間位阻抑制水解 306
9.10.3弱鹼抑制醯胺的水解 307
9.10.4醯胺水解時的一些副反應 308
9.11氰基的酯解 310
9.12其他基團的水解副反應 311
9.12.1活潑鹵原子的水解副反應 311
9.12.2碸基的水解副反應 313
9.12.3氨基的水解副反應 313
9.12.4氰基的水解副反應 314
9.13脫羧副反應 314
9.14脫保護基產生雜質 318
9.14.1脫去的保護基形成雜質 319
9.14.2脫保護反應條件形成雜質 320
參考文獻 322
第10章 肽合成中的副反應 325
10.1概述 325
10.2胺基酸的醯化反應 325
10.2.1 N-醯化反應 326
10.2.2羧基的活化 327
10.3羧酸-羧酸混合酸酐 328
10.4羧酸-碳酸單酯混合酸酐 329
10.4.1烷氧羰基化副反應 330
10.4.2對稱酸酐的形成 331
10.4.3混合酸酐分子內環合副反應 332
10.4.4醯胺交換副反應 333
10.5羧酸-磺酸混合酸酐 334
10.6羧酸-磷酸混合酸酐 335
10.6.1 T3P混合酸酐 336
10.6.2 T3P的分解 337
10.6.3羧酸-磷酸酐和有機叔胺反應 337
10.7 羧酸-CDI混合酸酐 339
10.8羧酸-硼酸混合酸酐 341
10.9 HOBT活性酯 341
10.9.1碳二醯亞胺偶聯劑 341
10.9.2胺基酸自身偶聯反應 343
10.9.3氨基物分子內酯基的胺解副反應 344
10.9.4位阻引起羧基物分子內的醯胺化副反應 344
10.9.5季鏻鹽偶聯劑 346
10.9.6胍鹽和脲鹽偶聯劑 346
10.10三嗪偶聯劑 348
參考文獻 349
第11章 工藝過程產生雜質 350
11.1與反應溶劑有關的雜質 350
11.1.1從副反應角度對溶劑分類 350
11.1.2溶劑作為反應物發生的副反應 352
11.1.4溶劑分解發生的副反應 356
11.2反應物產生雜質 356
11.2.1反應物中的雜質產生雜質 356
11.2.2反應物分解產生雜質 357
11.2.3反應物中不相容基團產生雜質 358
11.2.4反應物中的結晶水產生雜質 359
11.2.5反應物中的離子產生雜質 360
11.3反應試劑產生雜質 361
11.3.1活化試劑產生雜質 361
11.3.2 Swern試劑產生的雜質 362
11.3.3催化劑產生雜質 363
11.3.4催化劑配體產生雜質 365
11.3.5醇鈉中少量氫氧化鈉產生雜質 365
11.3.6親核反應試劑分解物產生雜質 365
11.3.7弱親核性鹼產生雜質 366
11.4反應副產物產生雜質 367
11.4.1二氧化碳發生的副反應 368
11.4.2氟化氫產生的副反應 370
11.4.3氯化氫產生的副反應 371
11.4.4溴化氫產生的副反應 374
11.4.5鹵化鹽產生的親核取代副反應 374
11.4.6甲醇產生的甲基化副反應 375
11.5產物在反應條件下分解 376
11.6淬滅階段產生雜質 377
11.6.1淬滅活潑金屬試劑產生雜質 377
11.6.2淬滅三氯氧磷產生雜質 379
11.6.3淬滅方法不正確引起副反應 380
11.7萃取過程產生雜質 381
11.8蒸餾濃縮過程產生雜質 382
11.8.1高溫蒸餾產生雜質 382
11.8.2濃縮時被空氣氧化 382
11.8.3濃縮液乾燥脫水不合格產生水解副反應 383
11.8.4萃取液共沸蒸餾脫水時產生雜質 384
11.8.5濃縮過程產生的水產生雜質 384
11.8.6酸性條件下蒸餾引起產物的水解副反應 384
11.8.7濃縮液中殘留的溴化鎂產生副反應 385
11.8.8溶劑置換過程中產生雜質 386
11.9結晶過程產生雜質 386
11.10過濾過程產生雜質 388
11.11乾燥過程產生雜質 389
11.12儲存過程產生雜質 390
11.12.1不穩定的氨基物酸鹽 391
11.12.2不穩定的羧酸鹽 392
參考文獻 393
第12章 副反應的抑制方法 396
12.1改變反應溫度 396
12.1.1主反應溫度高於副反應溫度 396
12.1.2主反應溫度低於副反應溫度 397
12.1.3主反應溫度和副反應溫度差別不大 397
12.2改變濃度 398
12.3.1對分子內副反應的影響 399
12.3.2對平行副反應的影響 399
12.3.3對連串副反應的影響 400
12.3.4通過濃度改變調節反應溫度與反應時間 400
12.4物料配比 400
12.5投料方法 402
12.5.1分批投料 402
12.5.2平行投料 404
12.5.3投料順序 405
12.5.4投料時機的選擇 407
12.5.5投料時間 408
12.6改變反應物基團 408
12.7改變合成方法 409
12.8改變反應順序 409
12.9採用弱親核性強鹼 411
12.10雙負離子法 411
12.11高活性不穩定金屬有機中間體的穩定方法 412
12.11.1採用連續工藝 412
12.11.2加入絡合物降低活性 412
12.11.3滴加有機金屬強鹼溶液 413
12.12通過反應溶劑抑制雜質 414
12.12.1反應溶劑參與反應抑制雜質 414
12.12.2溶劑與反應物形成氫鍵抑制雜質 415
12.13緩衝體系的使用 415
12.14非均相反應抑制雜質 419
12.14.1固-液非均相反應抑制雜質 419
12.14.2液-液非均相反應 420
12.14.3非均相相轉移催化反應 420
12.15反應結晶法抑制雜質 422
12.16反應蒸餾法抑制雜質 425
12.17水蒸氣蒸餾反應抑制雜質 426
12.18有色物質的抑制 427
12.18.1通過單電子轉移(SET)氧化形成有色物質 427
12.18.2高電子密度酚或芳胺的氧化為醌 429
12.18.3雙鍵聚合產生有色物質 430
12.18.4醯氯與三乙胺形成的氯乙烯酮的聚合 431
12.18.5其他反應產生有色物質 432
12.19焦油的抑制 433
12.19.1分批加入物料避免焦油物生成 433
12.19.2液-液非均相反應減少焦油的形成 433
12.19.3改變反應物避免焦油 434
作者簡介
李愛軍,男,漢族,工學博士。河北科技大學化學與製藥工程學院教授,研究生導師。致力於新藥研究及精細化學品合*新工藝的開發,在新產品小試、中試和大生產工藝技術研發方面具有一定的理論基礎和生產實踐經驗。多年來完成了多項國家及省部級課題,獲得新藥證書多件,發明專利多項,論文六十餘篇。