替考拉寧A2

基本介紹

• 中文名：替考拉寧A2
• 英文名：TeicoplaninA2
• 化學式：C78H78Cl2N9O32R
• CAS登錄號：61036-64-4
• EINECS登錄號：None

其他名稱

TEICOPLANINA2；TEICHOMYCITIA2；MDL-507；TARGOCID；TARGOSID;

產品套用

替考拉寧（61036-64-4）用於革蘭陽性菌引起的各種感染。為糖肽類抗生素，結構和萬古黴素相似，作用範圍相仿。可抑制革蘭陽性需氧菌或厭氧菌，並具有殺菌作用。耐受性好，毒性較低，對腎功能無損。

生產方法及其他

替考拉寧（61036-64-4）的製備方法：1．由Actinoplansteichomyceticsnovosp.（ATCC31121）產生的糖肽抗生素複合物，可分為TA1和TA2，其中TA2又可分離為TA2-1～TA2-5五種成分。採用的培養基是葡萄糖、棉籽餅粉、麥芽提取物、酵母膏等，進行常規發酵，發酵單位為900U/mL。按下法得到的粗品可用柱層析來精斛，用SephadexLH柱層析，洗脫液：丙醇了醋酸乙酯-2mol/L氨水（10：7：7）。2．各個組分的分離。10gT-A2溶於1L0.2%甲酸銨－乙腈（9：1）的混合液中，用1mol/L氫氧化鈉調至pH=7.5。將該溶液通過裝有500g矽烷化的矽膠柱子，然後用總共10L、含10%乙腈逐漸到含20%乙腈的0.2%甲酸銨溶液來洗脫。將有相似HPLC譜圖的組分合併，減壓蒸出有機溶劑。剩餘的水溶液通過裝有10g矽烷化矽膠的柱子，用蒸餾水將甲酸銨洗脫，然後用50%乙腈水溶液洗脫。流出液濃縮至小體積，在濃縮中可加些丁醇使水容易蒸出。往濃縮液中加入1：1的丙酮-乙醚混合液，使產生沉澱。如此可得到410mg的純T-A2-1和770mg的純T-A2-2。3．而T-A2-3以和T-A2-2（1：1）的混合物的形式得到，用HPLC的半製備柱來提純，條件如下：用WhatmanPartisilODSM910/50柱子；流動相為0.2%甲酸銨水溶液-乙腈（76：24）；流速為4.5mL/min；254nm紫外檢測；20mg試樣溶於1mL流動相。含純T-A2-2和T-A2-3的流出液分別合併，和上述方法相似去鹽和沉澱，得510mg純T-A2-2和520mg純T-A2-3。以按此同樣的方式分離從第1次層析中得到的約1gT-A2-4和T-A2-5（1：1）的混合物，得350mg純T-A2-4和300mg純T-A2-5。替考拉寧（61036-64-4）的藥理毒理：本品的活性成份是替考拉寧，一種新型糖肽類抗生素。本品抑制細胞璧合成的途徑與萬古黴素一樣，干擾肽聚糖中新的部分的合成過程。本品通過肽聚糖亞單位中的胺基酸-D-丙氨醯-D-丙氨酸部分結分結合而起效應，這種結合將正常可被細菌細胞的延長和交叉一橋酸識別的部位“隱藏”起來。這種結合抑制兩個方面：形成細胞壁鏈的亞單位的生長或延長，將新建連線到細胞壁的最終穿越一橋步驟。因此，細胞壁的整合和牢固遭到損壞，細胞生長停止，細胞最後死亡。抗菌譜：本品對厭氧的及需氧的革蘭陽性菌均有抗菌活性。敏感菌有金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌（包括對甲氧西林敏感及耐藥菌），鏈球菌，腸球菌，單核細胞增多性李司特菌，細球菌，JK組棒狀桿菌和革蘭陽性厭氧菌，後者包括難辨梭狀芽孢桿菌和消化球菌。其活性譜範圍同萬古黴素相似。由於替考拉寧獨特的作用機制，很少出現耐替考拉寧的菌株。所以對青黴素類及頭孢菌素類，大環內酯類，四環素和氯黴素，氨基糖苷類和利福平耐藥的革蘭陽性菌，仍對替考拉寧敏感。替考拉寧（61036-64-4）的藥代動力學：吸收：替考拉寧在口服時是不會被吸收的。在肌注後的生物利用度為94%。分布（血清濃度）：對人靜注後其血清濃度顯示出兩相的分布（一相快速的分布緊接著是一相較慢的分布），其半衰期分別為了0.3和3小時左右。該相分布跟隨一個緩慢的排泄，其半衰期為70~100小時。單劑量：給予健康者每12小時400mg30分鐘靜注，連續5天后，第一次和第二次靜注後的血清殘留濃度平均分別為5.6±0.7mg和9.4±1.5mg/l。繼續靜注後的第12個小時的血清濃度均超過10mg/l。給予中性粒細胞減少的患者第一次的治療是每12個小時靜注400mg；第二次靜注後24小時後的殘留濃度為10.8±5.7mg/l。給予健康者6次肌注，每次200mg，首三次肌注間隔12小時，隨後三次為每24小時一次，最後一次肌注後的24小時，其殘留濃度為6.1mg/l。血清蛋白結合：與白蛋白的結合為90~95%。組織擴散：在穩態期時，明顯的分布量變化為0.6至1.21/kg。注射放射標記替考拉寧後，分布很迅速地在組織（尤其是皮膚和骨）起作用。隨後在腎、支氣管、肺和腎上腺達到很高的濃度。替考拉寧似乎可以進入白細胞及提高其抗菌活性。替考拉寧不進入紅細胞，腦脊液和脂肪。單劑量給予人400靜注後，其組織濃度為：松質骨：注射0.5和24小時後的濃度分別為10.8μg/g和7.1μg/g。密質骨：注射0.5和24小時後的濃度分別為6.1μg/g和4.9μg/g。發炎滑液：注射6處24小時後的濃度分別為4和1.4mg/l。肺組織：注射30和60分種後的濃度分別為7.9和4.5μg/g。胸膜液：注射6小時後達到高峰，其平均濃度為2.8mg/l。腹膜液：注射的一個小時後濃度就達到27.9mg/l。生物轉化：無任何替考拉寧代謝產物被鑑別出來。超過80%所給予的量在16天內原型從尿液中排出。排出：-腎功能正常的患者：幾乎全部所給予的替考拉寧量原型從尿液中排出。最終排除半衰期為70至100小時。腎功能不全的患者：替考拉寧的排除要比腎功能正常的患者慢。它存在著一個最終排除半衰期和肌酐清除率的相關性：老年人：替考拉寧排除的改變只不過是和年齡相關的腎功能衰退的一種反映。替考拉寧（61036-64-4）的功能主治/適應症：本品可用於治療各種嚴重的革蘭陽性菌感染，包括不能用青黴素類和頭孢菌素類其他抗生素者。本品可用於不能用青黴素類及頭孢菌素類抗生素治療或用上述抗生素治療失敗的嚴生葡萄球菌感染，或對其他抗生素耐藥的葡萄球菌感染。已證明替考拉寧對下列感染有效：皮膚和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和關節感染，敗血症，心內膜炎及持續不臥床腹膜透析相關性腹膜炎。在矯形手術具有革蘭陽性菌感染的高危因素時，本品也可作預防用。替考拉寧（61036-64-4）的用法用量：本品既可以靜脈注射也可以肌肉注射。可以快速靜脈注射，注射時間為3~5分種之間，或緩慢靜脈滴注，滴注時間不少於30分鐘。一般每日給藥一次，但第一天可以給藥兩次。對敏感菌所致感染的大多數病人，給藥後48~72小時會出現療效反應，療程長短則依據感染的類型、嚴重程度和病人的臨床反應而定。心內膜炎和骨髓炎的療程則推薦為3周或更長時間。嚴重感染和中性粒細胞減少的患兒，推薦劑量為10mg/kg，前三劑負荷劑量每12小時靜脈注射一次，隨後劑量為10mg/kg，靜脈或肌肉注射，每天一次。對中度感染，推薦劑量為10mg/kg，前三劑負荷劑量每12小時靜脈注射一次，隨後維持劑量為6mg/kg，靜脈或肌肉注射，每天一次。小於2個月的嬰兒：嬰兒第一天的推薦負荷劑量為16mg/kg，只用一劑，隨後8mg/kg，每天一次。靜脈滴注時間不少於30分鐘。藥物相互作用：除非有腎損害，否則老年患者無需調整劑量，參見用法用量。不良反應：人們對他格適耐受性良好，不良反應一般輕微且短暫，很少需要中斷治療，嚴重不良反應罕見，已報導主要有以下不良反應：局部反應：紅斑、局部疼痛、血栓性靜脈炎，可能會引起肌肉注射部分膿腫。變態反應：皮疹、瘙癢、發熱、僵直、支氣管痙攣、過敏反應、過敏性休克蕁麻疹、血管神經性水腫，極少報告發生剝脫性皮炎、中毒性表皮溶解壞死、多形性紅斑、包括Stevents-johnson綜合症。另外，罕有報導在先前無替考拉寧暴露史者輸注時可發生輸液相關事件，如紅斑或上身潮紅。這類事件在降低輸液速率和/或降低胃腸道症狀：噁心、嘔吐、腹瀉.血液學：覺可逆的粒細胞缺乏、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、嗜酸粒細胞增多.肝功能：血清轉氨酶和/或血清鹼性磷酸酶增高.腎功能：血清肌酐升高，腎衰.中樞神經系統：頭暈、頭痛、心室內注射時癲癇發作.聽覺及前庭功能：聽力喪失，耳鳴和前庭功能紊亂.其他：二重感染（不敏感菌生長過度）禁忌：對替考拉寧有過敏史者不可能使用本品。婦女用藥：孕婦和哺乳期婦女用藥,雖然動物生殖實驗並未顯示本品有致畸作用。除非醫生認為雖有危險仍非用不可，本品不套用於已確證妊娠或可能妊娠的婦女。目前尚無資料證實本品由乳法排出或進入胎盤。兒童用藥：2月以上兒童革蘭陽性菌感染可用替考拉寧治療。老年用藥：除非有腎損害，否則老年患者無需調整劑量，參見用法用量。替考拉寧（61036-64-4）的注意事項：他格適與萬古黴素可能有交叉過敏反應，故對萬古黴素過敏者慎用。但用萬古黴素曾發生“紅人綜合徵”者非本品禁忌征。以前曾報告過用替考拉寧引起血小板減少，特別是那些投區高於常用藥量者建議治療期間進行血液檢查兩次，並進行肝功能和腎功能的檢測。曾有替考拉寧關於聽力、血液學、肝和腎毒性方面的報告。應當對聽力、血液學、肝和腎功能進行檢測，特別是腎功能不全，接受長期治療的，以及用本品期間同時和相繼使用可能有聽神經毒性和/或腎毒性的其他藥物，如氨基糖苷類，多粘菌素，二性黴素B，環孢菌素，順鉑，呋塞米和依他尼酸。然而，上述藥物與本品聯合套用時，並未證實有協同毒性。腎功能受損者應調整劑量（參見劑量）。使用替考拉寧，特別是長期使用，在與其他抗生素聯合使用時，可能會導致不敏感菌的過度生長，再生考慮患者病懷的需要是很必要的。如果在治療期間發生二重感染，應進行適當的調整。