曲前列尼爾

曲前列尼爾是是一個化學分子式，同時也是一種藥品。曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床並抑制血小板聚集發揮作用。

基本介紹

• 中文名：曲前列尼爾
• 英文名：Treprostinil

基本信息

中文名稱：曲前列尼爾

中文別名：曲前列環素；瑞莫杜林

英文名稱：Treprostinil

英文別名：Uniprost; LRX-15; [14C]-Treprostinil; UNII-RUM6K67ESG; Treprostinil;Tyvaso; treprostinol; 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-((S)-3-hydroxyoctyl)-1H-cyclopenta[b]naphthalen-5-yloxy)acetic acid; 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid; 15AU81; Remodulin;

CAS號：81846-19-7

分子式：C₂₃H₃₃NaO₅

分子量：412.49500

精確質量：412.22300

PSA：89.82000

LogP：2.24850

物化性質

密度：1.158g/cm

沸點：587.1ºC at 760mmHg

閃點：199.3ºC

折射率：1.553

曲前列尼爾相關藥品說明書信息

藥品名稱

【通用名稱】曲前列尼爾注射液

【商品名稱】瑞莫杜林 Remodulin

【英文名稱】Treprostinil Injection

【漢語拼音】Qu Qian Lie Ni Er Zhu She Ye

成分

本品主要成份為曲前列尼爾。
輔料：枸櫞酸鈉二水合物﹑鹽酸﹑間甲酚﹑氫氧化鈉﹑氯化鈉﹑注射用水。

藥理作用

曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動脈血管床並抑制血小板聚集發揮作用。動物試驗可見其血管擴張效應﹐減少右心室和左心室後負荷﹐增加心輸出量和心搏出量。試驗顯示曲前列尼爾可引起劑量相關的負性肌力和舒張效應。尚未觀察到對心臟傳導存在明顯影響。曲前列尼爾可導致血管舒張和心動過速。單次吸入曲前列尼爾84μg對QTc的影響不大且持續時間短﹐但可能是心率快速變化的一種假象。曲前列尼爾皮下或靜脈給藥的藥物濃度比吸入途徑暴露的濃度高很多倍；曲前列尼爾經非腸道給藥對QTc間期的影響尚未知。

藥代動力學

在1.25∼125ng/kg/min範圍內﹐曲前列尼爾注射液連續皮下給藥的藥代動力學呈線性（對應的血漿濃度約為15∼18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究輸注速率大於125ng/kg/min的劑量比例關係。

以10ng/kg/min的劑量給藥達穩態時﹐本品皮下和靜脈注射給藥具有生物等效性。

吸收

在皮下注射後﹐本品被迅速和完全吸收﹐絕對生物利用度接近100%﹐約10小時達到穩態濃度。在用平均劑量9.3ng/kg/min治療的患者中﹐濃度約為2000pg/ml。

分布

中央室中藥物的分布體積約為14L/70kg（理想體重）。體外研究顯示﹐在330∼10000μ g/L的濃度範圍內﹐曲前列尼爾與人血漿蛋白的結合率約為91%。

代謝和排泄

曲前列尼爾主要在肝臟由CYP2C8代謝。在健康志願者進行的一項研究中﹐皮下注射[14C]曲前列尼爾﹐在給藥後10天內﹐在尿液和糞便中的標記物分別占給藥劑量的78.6%﹑13.4%。僅有4%的藥物以原形形式從尿中排出。尿液中檢測到五種代謝產物﹐範圍為10.2%∼15.5%﹐約為給藥劑量的64.4%﹐其中四種代謝產物均為3-羥辛基側鏈的氧化產物﹐另一個代謝產物是葡糖苷酸共軛衍生物（曲前列尼爾葡糖苷酸）。已鑑定的代謝產物不具有活性。

使用二室模型﹐曲前列尼爾的消除（皮下給藥後）為雙相性﹐終末消除半衰期約為4h。體重為70kg的患者全身清除率約為30L/h。

體外研究結果顯示﹐曲前列尼爾不抑制或誘導主要CYP酶。

特殊人群

肝功能不全患者

與健康受試者相比﹐門脈性肺動脈高壓和輕度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下輸注本品150分鐘﹐C max 分別增加2倍和4倍﹐AUC 0-∞ 分別增加3倍和5倍。與健康成年人相比﹐曲前列尼爾在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高達80%。

腎功能不全患者

尚未在腎功能不全患者中進行研究﹐所以﹐對該類患者的給藥劑量無特殊建議。雖然只有4%的藥物以原形形式從尿中排出﹐但已鑑定的五種代謝產物均經尿液排泄。

貯藏

15∼25℃下保存。

包裝

歐洲藥典/美國藥典I型無色玻璃瓶﹐配有溴化丁基膠塞和鋁製易拉密封蓋：

1）20mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 1mg 曲前列尼爾）﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒；

2）50mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 2.5mg 曲前列尼爾） ﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒；

3）100mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 5mg 曲前列尼爾） ﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒；

4）200mg 曲前列尼爾（每1ml 中含 10mg 曲前列尼爾） ﹐20ml 玻璃瓶包裝﹐1支/盒。

有效期

36個月

執行標準

進口藥品註冊標準JX20120073

批准文號

(1)20ml : 20mg：進口藥品註冊證號：H20130216

(2)20ml : 50mg： 進口藥品註冊證號：H20130217

(3)20ml : 100mg：進口藥品註冊證號：H20130219

(4)20ml : 200mg：進口藥品註冊證號：H20130218

藥物相互作用

目前已經研究了曲前列尼爾皮下給藥（本品）和口服給藥（曲前列尼爾二乙醇胺）的藥物代謝動力學/藥效學相互作用。

藥效學相互作用

抗高血壓藥物或其它血管擴張劑

本品與利尿劑﹑抗高血壓藥物或其它血管擴張劑合用﹐可能增加症狀性低血壓的風險。

抗凝血劑

由於曲前列尼爾抑制血小板聚集﹐所以可能會增加出血風險﹐尤其是正在服用抗凝血劑的患者。

藥代動力學相互作用

波生坦

在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進行的一項人體藥物代謝動力學研究中，未觀察到兩者之間有相互作用。

西地那非

在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）進行的一項人體藥物代謝動力學研究中﹐未觀察到兩者之間有相互作用。

曲前列尼爾對細胞色素P450酶的作用

人肝微粒體的體外試驗顯示﹐曲前列尼爾既不抑制細胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不誘導細胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐ 對於經CYP酶代謝的化合物﹐本品對其藥物代謝動力學沒有影響。

細胞色素P450抑制劑和誘導劑對曲前列尼爾的作用

曲前列尼爾口服劑（曲前列尼爾二乙醇胺）的人體藥物代謝動力學研究表明﹐合用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑吉非貝齊可使曲前列尼爾的暴露量（C max和AUC）增加。與CYP2C8酶誘導劑利福平聯合給藥則降低曲前列尼爾的暴露量（C max 和AUC）。尚未測定CYP2C8抑制劑或誘導劑是否會改變曲前列尼爾非腸道
給藥（皮下或靜脈）的安全性和療效。

其它藥物對曲前列尼爾的作用

健康志願者口服或皮下注射曲前列尼爾﹐同時分別以撲熱息痛（4g/天）﹑華法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）給藥﹐研究藥物相互作用。這些研究顯示﹐對曲前列尼爾藥代動力學的影響沒有臨床意義。曲前列尼爾不影響華法林的藥代動力學或藥效動力學。對接受單劑量25mg華法林給藥的健康受試者﹐以10ng/kg/min注射速率連續皮下輸注曲前列尼爾﹐對R-和S-華法林的藥代動力學以及國際標準化比值（INR）沒有影響。

劑型與規格

注射液（1）20ml : 20mg （2）20ml : 50mg （3）20ml : 100mg （4）20ml : 200mg。

適應症

本品用於治療肺動脈高壓（PAH, WHO分類1）﹐以減輕運動引起的相關症狀。在建立本品療效的研究中﹐研究受試者包括NYHA功能分級II∼IV級的原發性和遺傳性肺動脈高壓（58%）﹑與先天性體肺循環分流相關的肺動脈高壓（23%）以及與結締組織疾病相關的肺動脈高壓（19%）。

禁忌症

1.對本藥和阿昔洛韋過敏者。2.孕婦。3.2歲以下兒童禁用。

注意事項

藥物輸送系統導致的風險

本品採用留置中心靜脈導管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導致血流感染（BSIs）和敗血症﹐可能是致命的。因此﹐連續皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。

一項曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗中（n=47）﹐在大約35患者年中有7例導管相關感染﹐或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調查發現﹐靜脈注射曲前列尼爾治療PAH﹐每用藥3年約發生1次BSI（血液細菌培養陽性）。

一般使用條件

只有具有診斷和治療肺動脈高壓經驗的臨床醫生可以使用本品。

本品是一種強效的肺部和全身血管擴張劑。本品必須在具有足夠的生理監控和緊急救護人員及設備的醫療場所開始給藥。本品可長期使用﹐但應慎重考慮患者使用本品和維護注射系統的能力。

劑量調整

如症狀未改善或惡化應增加劑量﹐如出現過度藥理效應或不可接受的輸注部位症狀應減少劑量。

突然停藥或突然大幅降低劑量

突然停藥或突然大幅降低劑量可能會導致肺動脈高壓症狀惡化﹐應避免突然停藥或突然大幅降低劑量。

肝或腎功能不全患者

肝或腎功能不全患者應緩慢增加劑量﹐因為與肝﹑腎功能正常患者相比﹐這些患者全身暴露濃度可能更大。

其它藥物對曲前列尼爾的作用

同時服用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（C max 和AUC）。同時服用CYP2C8酶誘導劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會增加與曲前列尼爾有關的不良事件﹐而暴露量減少可能降低臨床療效。。

不良反應

本品不良反應發生率與阿昔洛韋相似，常見有頭痛、噁心、腹瀉、腹痛、乏力等反應，但並不引起血常規、肝腎功能改變。國內報導，由於本品用藥量小，不良反應發生率低於後者，兩藥不良反應發生率分別為3.47%和6.32%。套用本品可見有ALT、AST升高，皮疹、蕁麻疹，偶見腎功能損害，已有報導某些免疫功能嚴重受損的患者在使用高劑量的本品後可發生血栓形成血小板減少性紫癜。在生殖器皰疹初發(n=323)或復發(n=1618)患者口服本品每次0.5～1g，每天2次，連續5～10天，常見的不良反應是頭痛、噁心和腹瀉，2%以上的患者產生的不良反應具有輕度和發生率不高的特點，口服本品與安慰劑(n=259)的不良反應發生率沒有顯著的差異。1.消化系統：少數有輕度胃腸道症狀，如胃部不適、食慾減退、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等。2.神經/精神系統：頭痛、乏力、眩暈。3.血液系統：可引起貧血、白細胞減少、粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜。4.泌尿系統：可引起腎功能障礙。5.心血管系統：心律失常、心動過速、血管擴張。6.其他：皮膚瘙癢、關節痛、肌痛、畏光、眼痛。。

用法用量

本品用20ml玻璃瓶包裝﹐共有四個規格﹐分別含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼爾（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。