智障模型小鼠中樹突棘可塑性的在體研究

《智障模型小鼠中樹突棘可塑性的在體研究》是依託北京大學，由李威擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：智障模型小鼠中樹突棘可塑性的在體研究
• 項目負責人：李威
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

智障和孤獨症是嚴重的神經發育障礙性疾病，由一系列的遺傳和環境因素造成。這些因素如何導致神經迴路缺陷，並損害學習能力是一個尚未解決的重要問題。為解決這個問題，本研究將使用雙光子成像技術檢測脆性X綜合徵和雷特綜合徵動物模型中樹突棘的可塑性。樹突棘是大腦中大部分興奮性突觸的突觸後位點；異常的樹突棘可塑性在神經迴路的畸變發育和學習能力缺陷中起著重要作用。我們對感覺皮層的初步觀察表明，疾病模型小鼠樹突棘形成和消失的速率明顯比正常對照組高。本課題將進一步研究智障動物大腦皮層在發育的不同階段樹突棘可塑性的變化，以明確智障的發病機理和發病的關鍵期；我們還將研究模型動物中學習相關的樹突棘可塑性是否存在反常變化；接著使用藥物治療並檢測在突變小鼠中，樹突棘的動態變化是否會回歸到正常水平。我們的研究將揭示智障疾病小鼠模型中畸變的樹突棘可塑性是如何影響神經發育、進而引發智力下降，並為相關藥物的開發提供新的理論依據。

結題摘要

智障和孤獨症是嚴重的神經發育障礙性疾病，由一系列的遺傳和環境因素造成。這些因素如何導致神經迴路缺陷，並損害學習能力是一個尚未解決的重要問題。為解決這個問題，本研究使用雙光子成像技術檢測脆性X綜合徵動物模型中樹突棘的可塑性。樹突棘是大腦中大部分興奮性突觸的突觸後位點；異常的樹突棘可塑性在神經迴路的畸變發育和學習能力缺陷中起著重要作用。通過對小鼠大腦運動皮層第V層錐體神經元的樹突棘成像，我們發現：1、Fmr1 KO小鼠（FXS模型動物）樹突棘的形成率和消失率較野生型（WT）對照小鼠高。2、FXS小鼠的樹突棘可塑性對運動訓練較不敏感。在WT對照小鼠中，常規運動訓練（每天20次）可以改善動物的運動成績，誘導更多的樹突棘形成率和穩定的新樹突棘比例（前兩天形成的，且第7天依然存在的新樹突棘）。而在FXS小鼠中，常規訓練既不改善運動成績也不改變樹突棘可塑性。然而，高強度訓練（每天40次）可以增加運動成績和樹突棘形成率及穩定的新樹突棘比例。以前有報導稱，運動訓練不僅誘導新樹突棘形成而且誘導早期形成樹突棘的消失。在我們當前的工作中，常規訓練可以誘導WT對照小鼠較多的樹突棘消失率，但對FXS小鼠沒有影響。而高強度的運動訓練則可以誘導FXS小鼠較多的樹突棘消失率。3、藥物mGluR5拮抗劑MPEP可以改善行為學成績並糾正反常的樹突棘可塑性。總結起來，我們的結果表明，FXS小鼠的樹突棘形成率和消失率較高，且對運動訓練較不敏感，這或許可以解釋FXS小鼠和智障病人學習能力差、智力低下的表現。然而，高強度的運動訓練可以改善動物的行為學表現，並增加與之相關的樹突棘的形成和維持，這就表明反覆刺激可能改善FXS小鼠和智障病人的症狀。我們的結果為脆性X綜合徵和智障的治療提供了可能的手段：反覆刺激和藥物mGluR5拮抗劑MPEP。