普羅布考

普羅布考為白色或類白色的結晶性粉末；有特臭。化學名為4,4'-[(1-甲基乙基)二硫]雙[(2,6-二叔丁基)苯酚]；臨床上作為降血脂藥使用。

基本介紹

• 中文名：普羅布考
• 外文名：probucol
• CAS號：23288-49-5
• 分子式：C31H48O2S2
• 分子量：516.84200
• 密度：1.07 g/cm3

化合物簡介

基本信息

中文名稱：普羅布考

中文別名：丙丁酚

英文名稱：probucol

英文別名：Lursell；Probucolum；Lorelco；Lurselle；4,4'-((1-methylethylidene)-bis(thio))-bis(2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol);

CAS號：23288-49-5

分子式：C31H48O2S2

結構式：

分子量：516.84200

精確質量：516.31000

PSA：91.06000

LogP：9.90830

物化性質

外觀與性狀：白色固體

密度：1.07 g/cm3

熔點：117-118ºC

沸點：546.7ºC at 760 mmHg

閃點：264.9ºC

折射率：1.573

穩定性：常溫常壓下穩定

儲存條件：保存在密封、乾燥低溫處

蒸汽壓：1.46EmmHg at 25°C

安全信息

海關編碼：29093090

WGK Germany：3

安全說明：S23; S24/25

生產方法

47.5g(0.2mol)2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚溶於50ml甲醇，加熱至50℃，加入催化量的濃鹽酸(1ml)，然後加入5.8g(0.1mol)丙酮。反應溫度升至60℃，並在60~65℃反應1.5h。冷卻，用水和約10ml碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用乙醚萃取。濃縮萃取液，剩餘物先後用乙醇和異丙醇重結晶，得普羅布考，熔點125～126℃。 製備中所用的2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚可以2,6-二叔丁基苯酚為原料，經和硫磺或氯化硫反應，得到多硫化物後，再經還原而得。 也可由2,6-二叔丁基苯酚經如下反應直接得到2,6-二叔丁基-4-巰基苯酚。

合成路線

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為4,4'-[（1-甲基亞乙基）二硫]雙[2,6-二（1,1-二甲乙基）苯酚]，按乾燥品計算，含C31H8O2S應為98.5%～102.0%。

性狀

本品為白色或類白色的結晶性粉末；有特臭。

本品在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇中溶解，在水中不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為124～127℃。

鑑別

（1）取本品約5mg，置乾燥試管中，加正己烷1ml，振搖使溶解，沿壁緩緩加甲醛硫酸試液0.5ml，兩層接界處即顯黃綠色，放置變為棕紅色環。

（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1054圖）一致。

檢查

1有關物質

取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用矽膠為填充劑，無水乙醇－正己烷（1：4000）為流動相；檢測波長為242nm。理論板數按普羅布考峰計算不低於4000。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%，精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。

2乾燥失重

取本品，在80℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

3熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

4重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。

1色譜條件與系統適用性試驗

用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈－水（85：15）為流動相；檢測波長為242nm。理論板數按普羅布考峰計算不低於2500。

2測定法

取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取3ml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取普羅布考對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥理毒理

本品具有調血脂和抗脂質過氧化作用。

調血脂作用：本品通過降低膽固醇合成、促進膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低；通過改變高密度脂蛋白亞型的性質和功能、影響軟磷脂膽固醇醯基轉移酶和膽固醇脂轉移蛋白和載脂蛋白E的功能、使脂質化的膽固醇/總膽固醇比率恢復正常等作用加強血高密度脂蛋白膽固醇的逆轉運；通過抑制細胞間粘附因子-1和P-選擇素的表達抑制單核細胞粘附到內皮細胞。因此本品可防止動脈粥樣硬化及其所引起的心腦血管疾病。

抗脂質過氧化作用：本品有顯著的抗脂質過氧化作用，可抑制致炎因子、致動脈粥樣硬化因子的基因表達和自由基介導的炎症，改善內皮舒張功能，從而抑制泡沫細胞和動脈粥樣硬化斑塊的形成、消退或減少動脈粥樣硬化斑塊。因此本品可抗血管成形術後再狹窄，並有消黃瘤作用。研究未發現本品有致癌、致突變作用。

藥代動力學

本品經胃腸道吸收有限且不規則，如與食物同服可使其吸收達最大。一次口服本品後18小時達血藥濃度峰值，T1/2為52～60小時。每天服本品，血藥濃度逐漸增高，3～4個月達穩態水平。本品在體內產生代謝產物。口服劑量的84%從糞便排出，1%～2%從尿中排出，糞便中以原形為主，尿中以代謝產物為主。

適應症

用於治療高膽固醇血症。

規格

0.125g/片。

用法用量

成人常用量 每次0.5g，每日2次，早、晚餐時服用。

不良反應

1．本品最常見的不良反應為胃腸道不適，腹瀉的發生率大約為10%，還有脹氣、腹痛、噁心和嘔吐。

2．其他少見的反應有：頭痛、頭暈、感覺異常、失眠、耳鳴、皮疹、皮膚瘙癢等。

3．有報導發生過血管神經性水腫的過敏反應。

4．罕見的嚴重的不良反應有：心電圖Q-T間期延長、室性心動過速、血小板減少等。

禁忌

1．對普羅布考過敏者禁用。

2．用於本品可引起心電圖Q-T間期延長和嚴重室性心律失常，故在下列情況禁用

(1)近期心肌損害，如新近心肌梗死者；

(2)嚴重室性心律失常，如心動過緩者；

(3)有心源性暈厥或有不明原因暈厥者；

(4)有Q-T間期延長者；

(5)正在反應延長Q-T間期的藥物；

(6)血鉀或血鎂過低者。

注意事項

1．服用本品對診斷有干擾：可使血氨基轉移酶、膽紅素、肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮短暫升高。

2．服用本品期間應定期檢查心電圖Q-T間期。

3．服用三環類抗抑鬱藥、Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥和吩噻嗪類藥物的患者服用本品發生心律失常的危險性大。

孕婦及哺乳期婦女用藥

本品在妊娠期的安全性未知，是否排泌進入乳汁尚不清楚，故不推薦用於孕婦及哺乳期婦女。

兒童用藥

本品在兒童的安全性未知，故不宜套用。

老年用藥

腎功能減退時本品劑量應減少。本品用於65歲以上老年人，其降膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果較年輕患者更為顯著。

藥物相互作用

1．本品與可導致心律失常的藥物，如三環類抗抑鬱藥、Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥和吩噻嗪類藥物合用時，應注意不良反應發生的危險性增加。

2．本品能加強香豆素類藥物的抗凝血作用。

3．本品能加強降糖藥的作用。

4．本品與環孢素合用時，與單獨服用環孢素相比，可明顯降低後者的血藥濃度。