時間藥理學:生物節律,相關的分支學科,臨床套用,1、心血管系統藥物的用藥時間,2、

時辰藥理學(Chronophavmacology)又稱時間藥理學，作為時辰生物學與藥理學的分支學科而誕生於20世紀50年代，其定義為：依據生物學上的時間特性，研究藥物作用的時間函式規律（包括藥理效應，藥物代謝動力學和機體敏感度等依時間不同而發生變化的規律）來選擇合適的用藥時機，以達到最小劑量、最佳療效、最小毒性，提高病人用藥效果。

基本介紹

中文名：時間藥理學
外文名：chronopharmacology
別名：時辰藥理學
屬於：藥理學和時間生物學

生物節律,相關的分支學科,臨床套用,1、心血管系統藥物的用藥時間,2、消化系統藥物,3、降血糖藥,4、糖皮質激素類藥物,5、抗腫瘤藥,6、抗菌藥物,7、宜晚上服用的藥物,8、需餐後服用的藥物,

生物節律

生物節律是指機體內各種不同的生理活動按一定時間順序發生的變化。1、長時程節律( 如月經周期)；2、中時程節律（24小時晝夜節律）；3、短時程節律（如心跳、呼吸節律）；4、近年節律性（如冬眠、遷徙）；

人體的生理變化具有生物周期性，在生物鐘的控制調節下，人體的基礎代謝、體溫變化、血糖含量、激素分泌等功能都具有節律性和峰谷值。機體的晝夜節律改變了藥物在體內的藥動學和藥效學，致使藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝和排泄等也有晝夜節律性變化。利用時辰藥理學確定最佳給藥時間，引導臨床合理用藥。

臨床套用

1、心血管系統藥物的用藥時間

1.1 抗高血壓藥

人的血壓在 1 天 24 小時中呈“兩峰一谷”的狀態波動，即 9：00～11：00 時、16:00～18:00 時最高，從 18:00 時起開始緩慢下降，至次日凌晨 2:00～3:00 時最低。故出血性中風多發生於白天，而缺血性中風多發生於夜間。降壓藥服用後 0.5 小時起效，2～3 小時達峰值。因此，高血壓患者以上午 7:00 時和下午 14:00 時兩次服藥為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓自然波動的兩個高峰期吻合。而輕度高血壓患者切忌在晚上入睡前服藥，中重度高血壓患者也只能服白天量的三分之一，這是因為夜間為生理性低血壓服藥使血壓降低，從而導致腦動脈供血不足，在腦動脈硬化的基礎上形成腦血栓。1 天服用 1 次的控緩釋製劑多在 7：00 時給藥。

α-受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪因會引起體位性低血壓，故常在睡前給藥。

1.2 抗心絞痛藥

心絞痛發作的晝夜節律高峰為上午 6：00～12：00 時，而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節律性。鈣拮抗劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑在上午使用，可明顯擴張冠狀動脈，改善心肌缺血，下午服用的作用強度不如前者。所以心絞痛患者最好早晨醒來時馬上服用抗心絞痛藥。

由於絡活喜、賴諾普利起效平緩，其血藥達峰時間分別需 6-12h 和 7h，若在臨睡前給藥，可使血藥峰值出現在清晨。

1.3 強心苷類藥

心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和毛花甙 C 等強心苷類藥物的敏感性以凌晨 4∶00 時左右最高。此時用藥效果比其他時間給藥增強 40 倍。若按常規劑量使用極易中毒, 所以這個時間給予強心苷類藥物一定要考慮藥物的劑量和毒副反應。地高辛於 8：00～10:00 時服用, 血峰濃度稍低, 但生物利用度和效應最大；14:00～16:00 時服用, 血峰濃度高而生物用度低, 所以上午服用地高辛不但能增加療效, 而且能減低其毒性作用。

1.4 他汀類調血酯藥

該類藥物通過抑制羥甲基戊二醯輔酶 A（HMG-CoA）還原酶，而阻礙肝內膽固醇的合成，同時還可增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，使血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度降低。由於膽固醇主要在夜間合成，所以晚上給藥比白天給藥更有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣等，採用晚間頓服比每日 3 次服藥效果更好。

2、消化系統藥物

2.1 抗酸藥抗酸藥包括小蘇打、碳酸鈣、氫氧化鋁等，宜餐後 1：00～3:00 小時服藥最佳，因該類藥物餐後服用，其排空延緩具有更多的緩衝作用。

2.2 胃酸分泌抑制劑包括 Hz 受體拮抗劑（西咪替丁、雷利替丁等）、質子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑等）全天量睡前頓服的療法，這種服法與分次服效果相同或更好，既方便了患者，又減少了不良反應。因為人體胃酸分泌從中午開始緩慢上升，至 20:00 時左右急劇升高，22:00 時達到高峰。

2.3 為了更好的發揮藥效，消化系統藥物大多在餐前服用，如促胃腸動力藥多潘立酮、莫沙比利；胃腸解痙藥阿托品、溴丙胺太林；助消化藥多酶片、乳酸菌素；胃黏膜保護劑如硫糖鋁、膠體果膠鉍，空腹服用可使藥物充分作用於胃黏膜，但需注意的是這類藥需在酸性條件下才能與胃黏膜表面的粘蛋白絡合形成一層保護膜，與制酸藥合用時，應間隔 1 小時服用。

3、降血糖藥

治療一型糖尿病唯一有效的藥物是胰島素，必須在餐前 20～30 分鐘皮下注射才能與碳水化合物的吸收相匹配。治療二型糖尿病的藥有胰島素促泌劑（磺脲類：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲類：瑞格列奈、那格列奈）、雙胍類、胰島素增敏劑（唑烷二酮類或稱格列酮類）、α—糖苷酶抑制劑、胰島素。磺脲類藥物用藥時間應在餐前 30 分鐘；非磺脲類藥物瑞格列奈用藥時間應在餐前 15 分鐘內服用或進餐時服用；雙胍類藥物有噁心、嘔吐和腹瀉等不良反應，其用藥時間應在餐中或餐後服用；胰島素增敏劑（羅格列酮、比格列酮）和格列美脲等長效製劑的用藥時間宜每日早餐前 0.5 小時服用一次；α—糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）可與食物中的碳水化合物競爭碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度並延緩葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼服用。

4、糖皮質激素類藥物

人體激素分泌呈晝夜節律性變化，分泌的峰值在早晨 7:00～8:00 時，2～3 小時後就迅速下降約 1/2，然後逐漸減少直至午夜的分泌量最少。將 1 天的劑量於上午 7:00～8:00 時給藥或隔日早晨 7:00～8:00 時 1 次給藥，可減輕對下丘腦 - 垂體 - 腎上腺皮質系統的反饋抑制，減輕腎上腺皮質功能下降，甚至皮質萎縮的嚴重後果，且消化系統潰瘍出血的發生率降低，並發感染的機會也減少。例如，用地塞米松、潑尼松等控制某些慢性病時，採用隔日給藥法，即把 48h 的用量在上午 8：00 時早飯後一次服用，其療效較每日用藥效果好，不良反應小。

5、抗腫瘤藥

腫瘤細胞和正常細胞具有不同的生物鐘，腫瘤細胞在 10：00 時生長最旺盛，第 2 個生長高峰在 22：00～23:00 時，而正常細胞在 16:00 時生長最快。因此，在上午 10:00 時或午夜 22:00～23:00 時進行化療，對腫瘤細胞的殺傷力最高，對正常細胞受損率最低。所以有人提出了“零點化療”的給藥方案，即在午夜給予化療藥。

目前“零點化療”的給藥方案在惡性腫瘤治療中的套用已成為一個熱點。最新研究顯示，對於非霍奇金淋巴腫瘤的治療，夜間使用甲氨蝶呤治療效果好、不良反應少。這是因為，正常的骨髓細胞在白天活動，夜間休息，而淋巴腫瘤細胞夜間增殖、白天“休息”，在腫瘤的治療中，套用鉑製劑和 5- 氟尿嘧啶（5-FU）聯合套用時，下午 16 點給予鉑製劑，凌晨 4 點使用 5-FU，可以提高 50% 的療效、減少 50% 的不良反應。這主要是因為腎臟對鉑的排泄在傍晚達到峰值，下午 4 點給予鉑製劑，可以減少腎毒性。另一方面，5-FU 的代謝酶的活性在夜間較高，直腸黏膜上皮細胞和骨髓細胞在夜間不活躍，這樣可以減少不良反應的發生。根據這些發現，目前在歐美一些國家，已開始使用與時辰治療相適應的“時辰輸液泵”，這種泵可以通過設定時間來給藥。氟尿嘧啶的血藥峰值定在 4:00，則可很大程度地增高有效劑量，又降低毒性。根據順鉑和阿黴素的毒性時辰節律差異，兩藥合用時應在 6:00-6：30 給阿黴素，18:00-18:30 給順鉑。用阿糖胞苷治療白血病時，一般在敏感時間即 20:00、23:00 時給最低劑量，在不敏感時間即 8:00、11:00 給最大劑量。

6、抗菌藥物

在下午 14 時給予慶大黴素，與其他時間相比，其腎內血藥濃度最高，腎毒性最強，故應避免在此時用藥。青黴素皮試陰性率在 7：00～11：00 時最低，23:00 時最高，所以在夜間做皮試，要警惕發生過敏性休克的可能。多數抗菌藥物的吸收均受食物的影響，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，藥物通過胃時不被食物稀釋，達峰快，療效好，如青黴素類、頭孢菌素類、大環內酯類、抗病毒藥伐昔洛韋。腸溶片均需空腹用藥，以使藥物快速進入腸道崩解吸收。當藥物對胃腸道有刺激作用而食物又可影響其吸收時，如依替磷酸二鈉，可在兩餐飯之間或睡前服用。抗結核藥利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺、異煙肼等抗結核藥物以早晨餐前 1 次頓服療效最好。有嚴重胃腸道不良反應的藥物 (如某些頭孢菌素、喹諾酮類、甲硝唑等) 宜飯後 0.5 小時後服用。

7、宜晚上服用的藥物

7.1 平喘藥

哮喘患者的通氣功能具有明顯的晝夜節律性，白天氣道阻力最小，凌晨 0：00～2:00 時最大，故哮喘患者常在夜間或凌晨發病或病情惡化。而凌晨哮喘患者對乙醯膽鹼和組胺最為敏感。抗哮喘藥氨茶鹼緩釋片、長效β2 受體激動劑（班布特羅、丙卡特羅）、白三烯受體拮抗劑（孟魯司特鈉）等每晚睡前 0.5 小時服藥一次的平喘效果顯著優於每天 2 次給藥方案。

7.2 麻醉性鎮痛藥

嗎啡的鎮痛作用在 15：00 時給藥最弱，21:00 時給藥最強。

7.3 免疫增強劑

上午用藥，易出現發熱、寒戰和頭痛等不良反應，晚上用藥，副作用少，且療效不減。

7.4 鐵劑補血藥

鐵劑在 19：00 時服用與 7:00 時服用相比較，其吸收率可增加 1 倍，療效增加 3～4 倍，患者晚飯後服 0.3～0.6g，常可獲得滿意的效果。

7.5 輕瀉劑

治療便秘的溫和瀉藥如比沙可啶、酚酞、液體石蠟等，服藥後 8～10 小時才見效，均需在睡前 0.5 小時給藥，次日早晨排便，符合人體的生理習慣。

7.6 催眠藥

起效快的，如水合氯醛，需臨睡時服用；起效慢的，如苯二氮卓類，需睡前 0.5 小時服用。

7.7 其它類藥

安神藥（棗仁安神膠囊、舒眠膠囊、百樂眠膠囊、神衰康顆粒）；作用於腦血管的藥物（氟桂利嗪）；有嗜睡作用的藥物（氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等）；均需在睡前 0.5 小時服用。抗風濕藥（奈丁美酮等）有助於防止晨僵；α受體阻滯劑特拉唑嗪亦需在睡前服用，以免引起體位性低血壓。

8、需餐後服用的藥物

8.1 刺激性藥物，主要是對胃腸道黏膜有刺激損傷，易引起胃腸道反應（噁心、嘔吐、潰瘍、出血等）的藥物，如易誘發潰瘍的非甾體抗炎藥（阿司匹林、奈普生、引朵美辛等）、鐵劑、糖皮質激素類、某些抗菌藥物、某些中藥（如雷公藤、斑蝥、雲南白藥等）；由於進食可引起胃酸分泌增多，故制酸藥亦需餐後 2 小時嚼服，如鋁碳酸鎂、胃舒平等。

8.2 治療骨質疏鬆的雙磷酸鹽骨溶解抑制藥如依替磷酸二鈉、羥乙磷酸鈉、阿侖磷酸鈉等需要在兩餐間或餐後 2 小時服用，因為這類藥物食物影響其吸收，藥物對胃腸道又有刺激作用，所以半空腹服用，效果最好，副作用最小。

8.3 餐後服用可使藥物的生物利用度增加如維生素 B2，苯妥英納、氫氯噻嗪、螺內酯等。

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