早老素在腦腫瘤致癲癇發作過程中的分子機制研究

《早老素在腦腫瘤致癲癇發作過程中的分子機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由劉備擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：早老素在腦腫瘤致癲癇發作過程中的分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：劉備
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

癲癇發作是一種反覆發作的威脅生命的症狀。目前腦腫瘤致癲癇發作的細胞和分子機制還遠未明確，該類癲癇的臨床療效仍欠佳。我們收集多種腦腫瘤致癲癇發作患者臨床標本證實了早老素廣泛分布於腫瘤及瘤周組織，同時也證實了早老素在癲癇動物模型中表達增加，並且早老素信號可能調控代謝型谷氨酸受體，因此早老素可能參與腦腫瘤致癲癇發作的過程，但進一步的細胞和分子機制還不清楚。鑒於早老素信號與其他信號之間的廣泛相互作用，本項目擬以此為基礎，在整體、細胞和分子水平上深入研究早老素信號調控代謝型谷氨酸受體及與Aβ相互關係，揭示早老素信號在腦腫瘤致癲癇發生髮展過程中的分子機制，進一步闡明腦腫瘤致癲癇發作過程中以早老素為主調控其產物Aβ及代謝型谷氨酸受體的分子基礎及其意義。這些研究從理論上可以構建腦腫瘤致癲癇發作的細胞和分子調控網路，在實際套用上則可為腦腫瘤致癲癇發作提供新的有效靶點，為治療該類癲癇奠定基礎，具有重要意義。

結題摘要

研究背景 癲癇發作在腦腫瘤的病人中是常見的，癲癇發作是由多種因素造成的。腦腫瘤導致的癲癇發作最終會演變成難治性癲癇，目前仍然沒有合理的藥物控制該種類型的癲癇發作。我們研究過程中發現早老素和腦腫瘤致癲癇發作密切相關，其中早老素可以通過影響TXNIP影響癲癇或腦腫瘤發病過程中的代謝，影響腦腫瘤致癲癇的發病過程。 研究內容、 一、觀察早老素及TXNIP在腦腫瘤致癲癇發作過程中的改變：收集動物模型及臨床標本，利用多種方法分析PS1、PS2、Aβ、TXNIP、REDD1和代謝相關標記物在皮層和海馬的表達變化； 2. 驗證早老素影響TXNIP在腦腫瘤致癲癇發作過程中的作用：利用細胞培養、膜片鉗等方法研究過表達PS對TXNIP及細胞糖代謝的影響； 3. 驗證早老素是否通過調控TXNIP影響細胞的糖代謝誘發癲癇：利用細胞培養、RNAi 和免疫共沉澱等多種方法判定PS 信號調控TXNIP的作用位點和途徑；給予Aβ抑制劑觀察PS信號對TXNIP及相關分子的影響；利用癲癇模型比較不同發作時期相關分子變化，進一步證明早老素通過影響TXNIP影響代謝通路對動物生物學的調控關係；利用免疫組織化學方法分析TXNIP及相關分子在腫瘤及瘤周中的表達結果，驗證其的表達是否具有臨床相關性。 結果、 結合我們的結果，我們認為PS 致癲癇影響在腦腫瘤中主要來源於“腫瘤本身”和 “瘤周組織”，這二部分PS 的異常增多可能與腦腫瘤相關的癲癇發作密切相關。我們已完成的研究結果證實PS可以通過影響TXNIP進而影響細胞的糖代謝進而影響組織的興奮性，並可以促進腫瘤細胞的增殖和侵襲維持腫瘤細胞正常特性。實驗western 結果證明了早老素、TXNIP及相關代謝分子和腦腫瘤及癲癇均密切相關，可能促進在膠質瘤致癲癇發作，並且免疫共沉澱結果初步證實TXNIP 和RDDD1 在膠質瘤細胞中相互結合，免疫組織化學證實兩個分子在臨床標本中均有臨床相關性。 意義 這些表明，在腦腫瘤致癲癇發作的過程中PS 可能通過TXNIP參與代謝相關的傳導通路，干預該信號的傳導可能治療該類癲癇。