《新的節律分子RACK1參與調控嗎啡成癮記憶的機制研究》是依託四川大學，由萬莉紅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新的節律分子RACK1參與調控嗎啡成癮記憶的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：萬莉紅
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
藥物成癮屬於典型的生物節律相關疾病，其核心問題是持續存在的成癮記憶。近年研究發現近日節律基因是成癮行為學變化的主要調節因子，通過調節獎賞相關的學習記憶過程，在成癮記憶的形成、鞏固中發揮重要作用。RACK1是一種新的節律分子，前期研究發現，在慢性嗎啡成癮以及戒斷後再給藥階段，伴隨小鼠出現明顯的條件性位置偏愛同時，海馬RACK1 mRNA和蛋白表達均明顯增加，且分別與CREB和ERK相關，當干擾RACK1後，嗎啡成癮導致的獎賞效應明顯降低，提示我們節律分子RACK1極可能參與慢性嗎啡成癮不同階段成癮記憶的形成以及鞏固。本課題擬研究RACK1對慢性嗎啡成癮不同階段突觸可塑性的調節機制，擬從新的角度解釋長期使用嗎啡導致強烈的成癮記憶形成的發病及調控機制，為尋找調控嗎啡成癮記憶的新靶點提供理論依據。因此，本研究既有理論意義，又有顯著的臨床套用前景。
結題摘要
本項目採用C57BL/6J小鼠，通過建立慢性嗎啡條件性位置偏愛（CPP）模型，系統評價在慢性嗎啡成癮不同階段RACK1表達的特點，分析RACK1在慢性嗎啡成癮的不同階段小鼠成癮相關記憶形成、鞏固中的作用機制，結果發現，慢性嗎啡導致小鼠在成癮階段、自然戒斷7天以及戒斷後復吸階段出現持續性的心理渴求，即成癮記憶持續存在；且海馬組織中RACK1蛋白表達均顯著性升高，與成癮記憶間存在明顯的正相關性；這種現象與海馬突觸重塑密切相關，研究發現海馬突觸數量顯著增加，同時突觸素蛋白表達也異常升高，與RACK1蛋白水平呈現正相關性；shRACK1轉染動物後，不僅可以抑制成癮記憶的持續存在，而且對海馬突觸重塑也具有明顯的抑制作用；進一步分析調控機制發現，RACK1主要通過調控p-CREB參與成癮記憶形成過程，而通過p-ERK1/2/ miR132調節慢性嗎啡參與成癮記憶的鞏固；隨後從自噬角度再次揭示了成癮記憶長期存在的新的調控機制，即：RACK1通過誘導自噬，從而導致成癮惡性記憶增強。 因此，該項目揭示了RACK1在慢性嗎啡成癮記憶在不同階段調控機制，從而為尋找有效的治療靶點提供了新的思路。 在研究過程中，我們同時對RACK1在記憶損傷模型中的主導地位進行相應研究，發現出現記憶損傷時，RACK1的mRNA和蛋白水平均呈現明顯低表達，通過上調該蛋白，可有效發揮治療記憶損傷的作用，相關研究成果已發表於SCI期刊BMC Complement Altern Med, 2014。
