《新激素受體GPR54在胸腺細胞發育分化中的功能及機理研究》是依託華東師範大學，由陳華青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新激素受體GPR54在胸腺細胞發育分化中的功能及機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳華青
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
中樞免疫器官胸腺的正常發育以及T細胞在胸腺內的分化成熟對機體免疫系統至關重要。新激素受體GPR54 已被證明能調控青春期的正常啟動，而胸腺發育又與青春期發育密切相關，因此GPR54很可能參與調節胸腺細胞分化，迄今為止還沒有這方面的報導。申請人初步研究表明，GPR54在正常胸腺中有豐富表達，而且GPR54 基因敲除小鼠的胸腺顯著增大，髓質內細胞密度下降，胸腺細胞中CD4+CD8+ 細胞比例增高，CD4或CD8 單陽性成熟細胞顯著減少。本課題將主要利用GPR54基因敲除小鼠，從體內體外研究GPR54在胸腺細胞發育分化中的功能，分析髓質內細胞密度下降是否由於成熟性胸腺細胞減少所至，用自身免疫疾病模型探討GPR54敲除小鼠的胸腺細胞分化是否存在CD4+CD8+階段的陰性選擇失調。進一步研究GPR54調節胸腺細胞分化的分子機理和信號轉導途徑。本課題的結果將為T細胞在胸腺內分化與成熟機制提供理論補充。
結題摘要
GPR54 在中樞神經系統和胎盤組織中高表達。已有的研究表明它在青春期發育中起著關鍵的作用，但作為一個新型的激素受體，GPR54在免疫系統中也有廣泛的表達，提示可能參與免疫調節。我們的課題研究了GPR54在胸腺發育、T細胞分化和功能、免疫耐受等多方面的生物學功能，發現GPR54的缺失在成年小鼠中導致顯著的胸腺體積增大、胸腺細胞增多以及胸腺微結構的變化，而流式細胞分析發現在青春期前的小鼠中，GPR54的敲除引起Treg細胞比例下降。另外伴隨著胸腺中凋亡的上升，胸腺細胞亞群中出現CD4單陽性細胞下降和CD4 CD8雙陽性細胞上升。這些細胞方面的表型在GPR54缺失的骨髓細胞移植小鼠中得到了肯定。研究發現青春期前KO小鼠胸腺中CCL19在mRNA和蛋白水平都顯著下降，說明GPR54對胸腺細胞發育的調節與胸腺中趨化因子表達有關。此外，我們還發現缺失GPR54導致小鼠外周以及胸腺中的T細胞在ConA刺激下比WT小鼠的T細胞產生更強的活化和增殖反應。與之相應的，在完整小鼠、去勢小鼠以及骨髓移植小鼠三個體系中，GPR54敲除都誘發更嚴重的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE），說明GPR54的缺失導致小鼠自身免疫性的顯著上升，而且這種作用可以不依賴於青春期發育和性激素，而通過傳統激素途徑以外的其他途徑介導。這些研究結果揭示了GPR54除通過經典性激素調節免疫系統外，也有不依賴性激素的調節T細胞和免疫耐受的嶄新功能。
