《新型IRE1-XBP1抑制物逆轉ER+乳腺癌內分泌治療耐藥機理的研究》是依託華中科技大學，由明潔擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型IRE1-XBP1抑制物逆轉ER+乳腺癌內分泌治療耐藥機理的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：明潔
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
IRE1-XBP1剪下，XBP1(S)表達及細胞核內轉運增強是PI3K通路導致ER+乳腺癌內分泌治療耐藥的關鍵途徑和具體分子機制之一。本項目擬通過：（1）Real-time RT-PCR、shRNA干擾等技術明確XBP1(S)在PI3K通路導致ER+乳腺癌內分泌治療耐藥中的關鍵作用；（2）免疫組化比較內分泌治療不同轉歸乳腺癌組織中XBP1(S)表達水平及細胞亞結構定位等的差異，評估其對內分泌治療轉歸的預測價值；（3）體外細胞系及原代細胞中驗證新型IRE1-XBP1抑制物（#LTR 1174）逆轉ER+乳腺癌內分泌治療耐藥的價值；（4）驗證#LTR 1174與內分泌藥物在ER+乳腺癌移植瘤裸鼠體內的聯合抗腫瘤作用。為臨床逆轉ER+乳腺癌內分泌治療耐藥提供新靶點，從而在提高內分泌治療療效方面取得突破。
結題摘要
目的：越來越多研究認為細胞內質網內的未摺疊蛋白反應（UPR）與乳腺癌治療耐藥有關，而有報導他莫昔芬可引起UPR產生內質網應激使得下游xbp1s增加，本課題即研究xbp1s在ER+乳腺癌他莫昔芬治療耐藥中的角色，探討ER+乳腺癌在治療過程中出現內分泌耐藥的可能機制，並研究新型的IRE1-XBP1抑制劑是否可以在ER+乳腺癌他莫昔芬耐藥中起到輔助治療作用。 方法：（1）低濃度誘導法創建mcf-7他莫昔芬耐藥細胞株 。（2）使用real-time PCR、western blot方法驗證耐藥細胞株中xbp1s、p-IRE1、IRE1分子的變化。（3）使用RT-PCR法驗證新型IRE1-XBP1抑制劑的作用。（4）使用MTT、裸鼠實驗、免疫組化方法驗證新型IRE1-XBP1抑制劑聯合他莫昔芬對mcf-7體內體外耐藥腫瘤的抑制作用。 結果：（1）低濃度誘導法創建的mcf-7耐藥細胞株比不耐藥細胞對他莫昔芬敏感性降低了1.7~2.4倍，且形態上有更多和更長的分支。（2）耐藥細胞株中xbp1s mRNA較不耐藥細胞增加2.26倍，p-IRE1、xbp1s蛋白也相應增多，TAM在短時間內即可引起xbp1s mRNA的升高。（3）新型IRE1-XBP1抑制劑可以阻斷內質網應激引起的xbp1s mRNA增多。（4） 新型IRE1-XBP1抑制劑聯合TAM無論體內體外均可協同TAM增加對耐藥腫瘤細胞的抑制作用。 結論：他莫昔芬引起的內質網應激反應導致的IRE1-XBP1系統增強而產生的下游xbp1s增加，可能是ER+乳腺癌在他莫昔芬治療過程中產生耐藥的原因之一，而阻斷該系統的新型IRE1-XBP1抑制劑可以協同他莫昔芬對耐藥腫瘤的抑制作用，為ER+他莫昔芬耐藥乳腺癌治療提供了新的思路。
