《新型A2A受體拮抗劑的藥物設計和抗PD活性研究》是依託蘇州大學，由田盛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型A2A受體拮抗劑的藥物設計和抗PD活性研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：田盛
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
帕金森病是一種以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直為主要臨床表現的神經系統退行性疾病。以多巴胺受體激動劑和左旋多巴為代表的用於治療帕金森病的藥物對於帕金森病症狀的緩解有著一定的療效，但是其並不能阻止病情的進一步發展且長時間使用還存在著療效減退和運動障礙等副作用。在以調節非多巴胺體系用於治療帕金森病的治療策略中，腺苷A2A受體拮抗劑已顯示出較大的研發潛力。申請人利用虛擬篩選結合活性實驗測試已成功發現了多類全新結構且具有較高活性和專一性的A2A受體小分子拮抗劑。本研究項目擬在申請人前期研究的基礎上，充分考慮A2A受體蛋白柔性對虛擬篩選結果的影響，採用機器學習方法構建基於分子對接和複合物結構藥效團模型的多構象整合虛擬篩選模型，並利用該預測模型，結合分子動力學模擬、結合自由能計算以及體內外活性測試發現活性好、專一性強、結構新穎的理想A2A受體小分子拮抗劑，為下一步抗PD藥物的開發奠定堅實的基礎。
結題摘要
近年來，為了研究和尋找非多巴胺體系的藥物靶點來更好地治療帕金森病，腺苷A2A受體展現了很大的潛力並受到了越來越多的關注。在本項目的研究中，我們選取2個具有最高預測精度的複合物結構來對小分子資料庫ChemDiv進行大規模的虛擬篩選並選取了63個潛在的A2A靶點小分子拮抗劑進行購買並進行了A2A靶點的親和性實驗測試，結果發現，11個小分子化合物對A2A靶點有著很好的親和力（Ki＜10 μM），其中，兩個化合物對A2A靶點的親和力可達到納摩爾級別（compound 43：420 nM和compound 51: 270 nM）並且有著很好的A2A/A1的選擇性（A2A/A1 fold＜0.1）。此外，通過cAMP功能性實驗，我們確證化合物43和化合物51是A2A靶點的拮抗劑分子。我們對化合物43和51進行了基於氟哌啶醇誘導大鼠僵直（HIC）模型的抗PD活性評價，結果表明，當給藥劑量達到30 mg/kg時，化合物43和51可顯著改善大鼠僵直的現象。最後，基於兩個最最佳化合物的主要框架結構，我們在ChemDiv資料庫中進行了子結構匹配分析並分別得到12個化合物43和20個化合物51的結構類似物。我們對這些類似物進行了A2A靶點的親和性實驗，結果發現，化合物84的活性最好，對A2A的親和力為54 nM。隨後，我們對化合物84對於A2A和A1靶點的選擇性進行了測試，發現化合物84有著很好的A2A/A1選擇性並通過cAMP功能性實驗確認此化合物為A2A靶點的拮抗劑分子。我們利用氟哌啶醇誘導大鼠僵直（HIC）模型對化合物84進行體內的抗PD活性評價，結果發現，化合物84在三種給藥劑量下（3, 10, 30 mg/kg）下有著優於化合物51的抗PD效果。這些發現對於以後基於理性藥物設計來得到具有更為理想的A2A靶點小分子拮抗劑有著重要的啟示作用。
