新型鐵螯合劑的設計、合成及抗細菌活性研究

《新型鐵螯合劑的設計、合成及抗細菌活性研究》是依託浙江工商大學，由周濤擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型鐵螯合劑的設計、合成及抗細菌活性研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周濤
• 依託單位：浙江工商大學

項目摘要

針對目前由於抗藥性致病菌的出現而導致許多抗菌素效果降低的問題，我們旨在通過本項目得研究，為開發新一代抗菌劑提供重要的理論依據。羥基吡啶酮是一類在醫藥方面很有套用前景的鐵絡合劑, 其二齒配體已在治療人體內與鐵過多的相關疾病中得到廣泛的套用。羥基吡啶酮六齒配體是一類比其二齒配體對鐵具有更強的親合力的新型螯合劑。由於任何微生物的生長都需要鐵，因此可以預期這些鐵螯合劑能有效地抑制微生物的生長。本課題將合成一系列具有不同親疏水性能的羥基吡啶酮的六齒配體，選擇幾個致病菌作為研究對象,研究這些羥基吡啶酮配體的抗細菌活性，考察羥基吡啶酮的鐵親合力和親疏水性能對抗細菌活性的影響，並最終確定1-2個六齒配體作為先導化合物。將先導化合物的類似結構偶聯於樹形大分子及聚合物上，並考察樹形大分子螯合劑在表現抗菌活性時是否具有樹形大分子效應以及聚合物螯合劑的抗菌活性。大分子螯合劑可望在醫藥領域有非常好的套用前景。

結題摘要

針對目前由於抗藥性致病菌的出現而導致許多抗菌素藥效降低的問題，我們旨在通過本項目的研究，為開發新一代抗菌劑提供重要的理論依據。由於幾乎所有的微生物的生長都需要鐵，所以許多微生物能通過分泌對鐵有極高親合力的螯合劑，即siderophores, 從周圍環境中攝取鐵。因此用具極高鐵親合性的螯合劑與siderophors競爭，能有效清除微生物周圍環境中的鐵，導致微生物生長的抑制和死亡。羥基吡啶酮（HPO）是一類在醫藥方面有很好套用前景的鐵絡合劑, 其二齒配體已在治療人體內與鐵過多相關的疾病中得到廣泛套用。HPO六齒配體比其二齒配體具有強得多的鐵親合性，因此可以預期HPO六齒配體及基於六齒配體的大分子化合物能有效地抑制微生物的生長。 本課題設計併合成了41個HPO六齒配體，並對它們理化性質進行了表征，包括pKa、鐵螯合物的穩定常數（logK1）和pFe值（pFe值是指在[Fe3+]Total = 10-6M; [Ligand]Total = 10-5M; pH = 7.4的條件下，溶液中游離鐵離子濃度的負對數）。結果表明，這些六齒配體具有很高的鐵親合性，logK1為30-35，而pFe達29-32，高於許多已知的siderophores的鐵親合性。這些六齒配體鐵螯合劑對革蘭氏陽性菌（如：金黃色葡萄球菌、蠟樣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌）和陰性菌（如大腸桿菌和銅綠假單胞菌等）顯示了顯著的抑制活性；與氯黴素配伍使用時，抑菌活性比單獨使用氯黴素或鐵螯合劑更強。 大分子螯合劑由於分子量大，且通常親脂性較差，因此難以通過細胞膜。 這樣就能避免進入組織和血液等，從而降低了毒性。所以大分子螯合劑用於治療由於微生物感染而難以癒合的創口具有更好的套用前景。為此，本項目設計併合成了一系列基於HPO六齒配體的大分子螯合劑，包括9個具不同鐵螯合容量的聚合物螯合劑，3個第一代樹形大分子和2個第二代樹形大分子螯合劑，並初步研究了它們的抗菌活性。結果表明，這些大分子螯合劑對革蘭氏陽性和陰性菌具有顯著的抑制活性。因此本項目合成的螯合劑在用作外用抗菌劑等方面具有很好的套用前景。 目前已發表論文7篇，申請國家發明專利2項。另有3篇論文正在撰寫中。 研究總經費32萬元，已使用31.2151萬元，基本按預算開支。本項目培養了4名研究生，其中3名已畢業並獲碩士學位，1名將於2013年6月畢業。