《新型芳香聚酮類天然產物ABX的生物合成研究》是依託武漢大學，由瞿旭東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型芳香聚酮類天然產物ABX的生物合成研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：瞿旭東
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
II型聚酮類化合物是一大類具有眾多優良活性的芳香型天然產物，然而，儘管成員眾多，但其芳環基礎骨架類型卻很少，多為連續共軛的芳環。ABX是一小類結構新穎、活性優良的II型聚酮化合物，其具有兩個罕見的芳環骨架，包括一個非連續共軛的苯環和一個手性氧雜橋環骨架，此外，該類化合物還具有一個獨特的（氯化）偕二甲基蒽醌結構，該結構是一類新型的高效抑制細菌FAS II蛋白的藥效基團。迄今為止，有關ABX的生物合成研究未見報導。本項目將以ABX作為研究對象，闡明包括形成非共軛芳環骨架、手性氧雜橋環骨架以及氯化偕二甲基蒽醌基團在內的一系列酶催化反應機制，這將對發現新型II型聚酮芳環骨架摺疊方式、創造芳環骨架的多樣性和解析縮酮環化酶的催化機制具有十分重要的意義。同時，我們還將嘗試利用組合生物合成和生物轉化的手段獲得氯化偕二甲基蒽醌類的FAS II抑制劑類似物，用於篩選活性更強、毒性更低的抗菌先導化合物。
結題摘要
本項目中，我們圍繞新型聚酮化合物(-)-ABX和(+)-ABX的生物合成展開系統的研究。我們首先克隆了(-)-ABX，(+)-ABX的生物合成途徑，通過基因敲除和異源表達方法確定了(-)-ABX完整生物合成基因簇及分布在染色體上的(+)-ABX的多個生物合成基因。隨後通過中間體的分離鑑定，從(-)-ABX產生菌種分離鑑定了6個新化合物，揭示了特殊的氯化偕二甲基蒽醌基團的形成機制，證實了AbxI和O負責了蒽醌的偕二甲基化；在此基礎上通過體外實驗，進一步證實了甲基轉移酶AbxP負責了角上三位羥基的甲基化，AbxF負責了10，12位的氯化。之後我們通過體內和體外以及結構生物學的手段，揭示了AbxJ負責了(-)-ABX中特殊的縮酮氧橋結構的形成，而在(+)-ABX中則由酮基還原酶負責形成。這兩類完全不同縮酮氧橋形成機制的揭示，對天然產物的生物合成理論形成了較大的突破。最後我們通過將氯化酶AbxF導入到(+)-ABX中，獲得了帶有氯化偕二甲基蒽醌基團的兩個(+)-ABX，驗證了這類氯化酶用於FASII抑制劑藥效團的生物合成。通過本項目的實施，我們較好的完成了既定目標，項目實施過程中已發表包括J Am Chem Soc在內的學術論文6篇，專利3項，另有多篇論文正在投稿和整理過程中。本研究成果為理解II型聚酮基礎骨架的生物合成，結構多樣化奠定了較堅實的基礎。
