《新型癌基因PIWIL2在腫瘤發生髮展中的功能與機理研究》是依託上海交通大學，由高建新擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型癌基因PIWIL2在腫瘤發生髮展中的功能與機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高建新
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌基因可分為誘癌基因和促癌基因兩大類。誘癌基因可誘導、促進促癌基因突變,在腫瘤發生髮展中具有啟動功能。最近，我們發現生殖幹細胞基因Piwil2可以異位表達在腫瘤幹細胞中,具有誘癌基因的特徵。其野生型具有腫瘤屏障基因的功能，參與DNA修復或抑制腫瘤生長；然而，Piwil2 基因內啟動子異化激活產物PL2L60具有促進腫瘤生長的功能。因此，Piwil2和PL2L60在腫瘤發生髮展中具有拮抗關係。為證實這一假設，我們將研究（1）Piwil2異化激活對腫瘤發生髮展的影響及其機理；（2）Piwil2是如何抑制腫瘤生長的？(3)Piwil2對自發性腫瘤發生髮展有什麼影響？本項目可望初步闡明Piwil2調控腫瘤發生髮展的機理，提供腫瘤發生髮展新理論的實驗證據，為腫瘤診斷和預防治療提供廣譜、特異的新靶標。
結題摘要
本項目在闡明PIWIL2介導的DNA修復機制的基礎上，進一步研究PIWIL2在腫瘤發生髮展中作用和機制。主要有一下幾方面新發現： （1）PIWIL2基因異化激活產物PL2L60促進腫瘤生長的作用和機制：我們首次發現一些腫瘤細胞膜表面也表達PL2L60，能被單抗KAO3識別。這些細胞具有乾/祖細胞的特徵，具有較強的致瘤能力。過表達PL2L60導致表面CD44+KAO3+細胞增加，增殖能力 提高，侵襲、遷移和球狀體生成能力增強。體內實驗表明，KAO3+腫瘤細胞的致瘤能力遠遠強於KAO3-腫瘤細胞。（2）CUX1 通過激活PIWIL2抑制腫瘤生長：除P53外，我們還發現腫瘤抑制因子CUX1/CDP調節PIWIL2基因表達。敲除或過表達CUX1 mRNA可抑制或激活PIWIL2基因表達，影響腫瘤細胞集落形成和遷移能力。 （3）低氧激活自噬通路降解PL2L60促進腫瘤細胞凋亡：在低氧環境下，不同組織來源的腫瘤細胞中的PL2L60表達顯著下降。用自噬激活劑如Rapamycin處理腫瘤細胞均可顯著下調PL2L60蛋白的表達，而用siRNA阻斷自噬關鍵分子如Beclin-1、ATG5、LC3和p62等可逆轉PL2L60蛋白的降解。此外，氯化鈷誘導的低氧可以激活Beclin-1非依賴性自噬從而觸發腫瘤細胞程式性凋亡。這一通路依賴於ATG5與內質網 (ATG5/CHOP/Smac) 和/或線粒體(ATG5/CHOP/Smac)的協同作用。因此，PL2L60蛋白的表達受低氧激活的自噬體調控。 （4）Piwil2基因影響小鼠自發性腫瘤發生髮展：mili-/+ 和p53-/+ 小鼠雜交獲得p53 和/或piwil2缺陷表型。發現p53為雌性發育所必需，而piwil2為雄性發育所必需。在同一基因型小鼠，無論p53還是piwil2缺陷，均是雌性對腫瘤更易感。Piwil2對p53缺陷小鼠腫瘤發生幾率的影響呈劑量依賴性。同時，piwil2缺陷也使腫瘤譜由淋巴瘤為主轉變為肉瘤為主。 通過本課題的研究，進一步加深了對PIWIL2介導的腫瘤發生髮展機制的了解，為未來的腫瘤免疫治療提供新的靶標。
