《斑馬魚HMDPC疾病模型建立及金屬離子代謝分子機制研究》是依託浙江大學，由夏梽丹擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：斑馬魚HMDPC疾病模型建立及金屬離子代謝分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：夏梽丹
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
錳元素穩態代謝對機體健康至關重要。由SLC30A10基因突變導致的人類HMDPC遺傳病是近年來發現的一種錳離子蓄積型代謝疾病，病理症狀主要表現為運動失調、肝功能損傷和紅細胞增多。而這種早發性和終身性遺傳代謝疾病至今尚無特效藥。同時不像其它微量元素代謝疾病，目前錳元素代謝相關疾病尚無任何動物模型。為深入探索錳離子穩態代謝這一生理過程，並提供HMDPC疾病早期藥物篩選的良好模型，我們採用CRISPR/Cas技術構建了slc30a10基因突變斑馬魚品系。初步分析表明此突變體能夠模擬HMDPC的病理症狀，並表現出錳離子蓄積的一系列表型，提示該模型適於研究錳離子代謝及相關疾病的發病機制。本項目擬全面系統分析該突變體的表型特點和病理症狀，考察突變體藥物反應特性及slc30a10分子互作網路。將為闡明機體金屬離子代謝理論及機制提供堅實數據，為相關疾病的防治提供新思路，為早期藥物的篩選和開發提供新模型。
結題摘要
錳元素作為人體必需微量元素之一，其穩態代謝對機體健康至關重要。由SLC30A10基因突變導致的人類HMDPC遺傳病是近年來發現的一種錳離子蓄積型代謝疾病，病理症狀主要表現為運動失調、肝功能損傷和紅細胞增多。而這種早發性和終身性遺傳代謝疾病至今尚無特效藥。同時不像其它微量元素代謝疾病，目前錳元素代謝相關疾病尚無任何動物模型。為深入探索錳離子穩態代謝這一生理過程，並提供HMDPC疾病早期藥物篩選的良好模型，我們採用CRISPR/Cas技術構建了slc30a10基因突變斑馬魚品系。通過對斑馬魚與人類錳離子代謝的相似性分析，檢測slc30a10 基因突變斑馬魚錳離子代謝缺陷的表型，探究slc30a10 調控錳離子代謝的分子網路與作用機制，我們發現突變體斑馬魚成魚體內錳離子顯著蓄積，尤其是在腦部和肝臟大量蓄積。同時，突變體斑馬魚呈現了運動障礙，肝臟損傷，紅細胞增多等一系列與人類疾病類似的表型。這些表型可以通過補充螯合劑EDTA- CaNa2或富馬酸亞鐵進行拯救。尤其重要的是，我們發現在斑馬魚胚胎表達SLC30A10之前，ATP2C1的表達可以保護胚胎免受錳離子蓄積的毒性效應，提示ATP2C1是在SLC30A10不表達時的一個代償基因。然而，無論是後期斑馬魚表達正常的SLC30A10還是突變體SLC30A10，ATP2C1的表達和外排錳的能力均會受到抑制。SLC30A10 與ATP2C1的相互作用暗示，ATP2C1是一個潛在的臨床治療靶點，可以通過激活ATP2C1的活性或增強ATP2C1對錳離子的轉運來避免機體遭受錳離子蓄積毒性。本項目的研究發現為闡明機體金屬離子代謝理論及機制提供了堅實基礎，為相關疾病的防治提供了新思路，為早期藥物的篩選和開發提供了全新的動物模型。
