整體暴露分析

整體暴露分析

整體暴露分析(Overall exposure analysis)即毒性通過所有途徑對生物的作用效果。研究表明毒性物質對水生生物的生物毒性效應 LC50和對哺乳動物的毒性效應 LD50明顯不同,但這只是一個表面現象,而沒有考慮暴露途徑對毒性效應的影響。通過簡單地比較觀測的毒性效應濃度(LC50和 LD50),而不比較暴露途徑的差異和其對毒性的影響,很難判別毒性物質對水生生物的毒性和對哺乳動物的毒性是否相同或不同。

基本介紹

  • 中文名:整體暴露分析
  • 外文名:Overallexposureanalysis
  • 主暴露途徑:口腔、呼吸、皮膚
  • 次暴露途徑:腸胃、注射
  • 毒性評價:LC50和LD50
  • 研究對象:哺乳動物、水生生物
整體暴露分析,毒性作用機理,

整體暴露分析

眾所周知,毒性效應與暴露途徑(Exposureroute)有關,研究表明,當暴露途徑相同的情況下,大鼠和虹鱒魚間的急性毒性差異會減少,由此證明暴露途徑影響毒性物質對生物的毒理效應。毒性物質最主要的暴露途徑是通過口腔(經胃腸道吸收)、呼吸(經肺部吸入)、皮膚(經皮膚);次要暴露途徑包括直腸和不經過腸胃的靜脈或肌肉途徑(是對試驗對象給藥或染毒的常用方式)等,從而對生物產生毒性。毒性物質對水生生物毒性的暴露途徑一般是通過腮和皮膚接觸吸收,對哺乳動物毒性的暴露途徑一般是通過口腔攝入,其毒性分別用LC50(mol/L)和LD50(mol/kg)表示,LC50表示某種化學物質在某一時間(如96小時、48小時或24小時)導致50%的水生生物死亡的水中濃度,LD50表示某一化學物質在一次給藥時24小時內導致50%哺乳動物死亡的劑量,前者是個熱力學(或接近熱力學)過程,而後者是個動力學過程,二者的暴露途徑具有明顯的差異。整體暴露分析(Overallexposureanalysis)即毒性通過所有途徑對生物的作用效果。研究表明毒性物質對水生生物的生物毒性效應LC50和對哺乳動物的毒性效應LD50明顯不同,但這只是一個表面現象,而沒有考慮暴露途徑對毒性效應的影響。通過簡單地比較觀測的毒性效應濃度(LC50和LD50),而不比較暴露途徑的差異和其對毒性的影響,很難判別毒性物質對水生生物的毒性和對哺乳動物的毒性是否相同或不同。
毒性物質在生物體內的臨界殘餘量或臨界濃度值(CriticalBodyResidue,CBR)定義為產生生物半數致死效應時,有機毒物在生物體內的濃度值,對於非極性麻醉型化合物CBR值應該接近一個常數,而對於反應性化合物CBR值應遠遠小於非極性麻醉型化合物的臨界濃度值,水生生物和哺乳動物在生物體內的臨界濃度值,可以分別通過方程估算得到。

毒性作用機理

毒性物質的毒理學效應機理,比環境行為的機理要複雜得多,這是因為毒理學效應受理化性質、環境行為和生物屬性(如種屬、性別、年齡、個體、細胞、靶器官等)等多方面的影響。因此,認識毒性作用方式(modeofaction)或毒性作用機制(mechanismofaction),是建立毒理學效應QSAR模型的基礎和前提。毒性作用方式被定義為“描述負面生物效應的生理和行為跡象的集合”;毒性作用機制指的是“關鍵的生物化學過程或者是潛在於已知作用方式之下的外源性物質與生物間的相互作用。Verhaar等在1992年研究了有機化合物對古比目魚的毒性數據,根據毒性物質對水生生物毒性作用的模式,並對不同結構的化合物提出了四種分類方式:
惰性化合物
惰性化合物是指在整個毒性作用過程中沒有發生生物化學反應的化合物。這種作用模式也被稱為非極性麻醉型作用。一般認為非極性麻醉型毒性作用是通過化合物與細胞膜之間的某種疏水性非共價作用,可逆性的改變了細胞膜的結構和功能,進而對有機體產生毒性作用。從理論上講,任何化合物都有進入到有機體的能力,所以化合物都至少有引導非極性麻醉型毒性的能力,因此,非極性麻醉型毒性是化合物的最小毒性,也稱基線毒性。一般烷烴、烯烴、醇、醚、酮、苯和鹵代苯被公認為是基線毒性化合物。
弱惰性化合物(極性麻醉型)
與非極性麻醉型化合物一樣,極性麻醉型化合物在整個毒性作用過程中也沒有發生生物化學反應,與生物大分子間的相互作用可能通過物理變化而不是化學反應,其具有形成氫鍵的能力,剩餘毒性比基線毒性(非極性麻醉型化合物)稍高一些。在學術界,對於極性和非極性麻醉型化合物的作用機理一直保持著激烈的爭論,有些學者認為“極性”本身並不是一個顯著地區分極性和非極性麻醉型兩種作用機制的因素,研究表明,在與辛醇/水分配係數、分子極化率以及氫鍵受體自由能等參數的相關性上,兩種化合物間存在著顯著差異。此外,極性麻醉型化合物和非極性麻醉型化合物的聯合毒性作用為非相加作用,這也為兩種不同作用機制的存在提供了有力證據。但是,有一些學者認為其在毒性效應上表現出的差異是由於在作用靶位和非靶脂質間的不等分配造成的,用膜/水分配係數代替辛醇/水分配係數可以得到非常好的單參數模型,由此證明二者的機理是相同的。雖然非極性麻醉型和極性麻醉型作用機理在生理學上的區別尚沒有定論,但我們可以通過這些化合物的結構來進行區分。這類化合物的結構一般都包含氫鍵供體,例如,苯酚和苯胺。
反應型化合物
反應型化合物是指化合物本身或者其代謝產物,能與普遍存在於生物大分子的某些結構發生生物化學反應的有機物,即吸電子基團(親電基團)與生物靶位(親核基團)形成共價鍵,尤其是生物大分子,例如:多肽、蛋白質和核酸中的親核基團(氨基(-NH2),羥基(-OH)和巰基(-SH))。最重要的幾種反應型共價結合作用機理有席夫鹼(Schiffbaseformation)、雙分子親核取代(SN2)、醯基化和芳香親核取代(SNAr)。
特殊作用型化合物
特殊作用型化合物是指能與某些受體分子發生特異性相互作用的化合物,例如,有機磷酸酯類化合物能夠有效的抑制乙醯膽鹼酯酶,DDT是作用於神經元上的鈉離子通道調節受體(特異或受體毒性)。另外,(二硫代)氨基甲酸酯和菊酯類化合物都是特殊作用型化合物。

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