整合多組學技術解析白血病分化阻滯調控網路

《整合多組學技術解析白血病分化阻滯調控網路》是依託上海交通大學，由張濟擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：整合多組學技術解析白血病分化阻滯調控網路
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張濟
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

轉錄調控網路精細調控細胞的增值、分化、凋亡等各個過程。白血病發生的異 質性使得在分子網路層面上系統地解析轉錄調控過程成為未來白血病研究的一大趨勢。急性 早幼粒白血病（APL）可通過病理濃度全反式維甲酸（ATRA）的套用，靶向誘導未成熟細胞 分化，是研究白血病分化機制、開創分子靶向治療的良好模型。本課題以APL誘導分化為模 型，通過整合多層次組學數據，如大規模病人樣本表達譜、基因組DNaseI超敏感位點圖譜、 組蛋白修飾圖譜、轉錄因子調控數據，構建精細的APL誘導分化轉錄調控網路，篩選其中關 鍵的轉錄因子，解析其中重要的功能模組。更重要的是通過 RNAi 關鍵轉錄因子的表達譜數 據驗證了調控網路的真實可靠。因此，從系統生物學的角度，以整合分析為手段，構建轉錄 調控網路來全面解析APL誘導分化對我們深入理解白血病分化阻滯的分子機制以及推動其他 類型白血病聯合靶向治療具有十分重要的指導意義。

結題摘要

急性早幼粒白血病（APL）可通過病理濃度全反式維甲酸（ATRA）的套用，靶向誘導未成熟細胞 分化，是研究白血病分化機制、開創分子靶向治療的良好模型。基於本課題組前期的研究發現、以及此項目的支撐，本課題組系統、全面地分析了ATRA誘導APL分化模型轉錄調控分子網路，從而發現了一系列重要特徵。而這些特徵的意義不僅在APL分化機制本身，而且在於其它類型的白血病。例如，在前期的工作中，本課題組發現血液系特異的轉錄因子PU.1將致癌蛋白PML/RAR募集於附屬檔案染色質上的RAREh位點。而這次研究則進一步發現髓系特異的轉錄因子CEBP也參與PU.1募集PML/RAR的過程。綜合而言，本課題組的先後發現說明了為何PML/RAR可以阻斷髓系分化、同時也說明為何ATRA可以誘導APL向中性粒細胞分化。結果進一步提示PU.1與CEBP所形成的複合體也參與了其它AML的發病過程。進而，為拓展ATRA在其它白血病的套用提供了有力的依據（主體文章在整理、投遞當中）。