探討RNA代謝紊亂所致神經退行性疾病的發病機理

《探討RNA代謝紊亂所致神經退行性疾病的發病機理》是依託清華大學，由賈怡昌擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：探討RNA代謝紊亂所致神經退行性疾病的發病機理
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：賈怡昌
• 項目類別：面上項目

項目摘要

RNA代謝紊亂近年來被認為是神經退行性疾病的關鍵致病因子之一，但其如何致病一直是本研究領域急待解決的核心問題，部分因為缺少合適的動物模型。最近，我發現一個U2 snRNA基因上的突變，導致突變小鼠神經退行性病變 (Jia et al. 2012, Cell.)。U2 snRNA是參與前體mRNA剪接的基本元件，負責＞99％的人類前體mRNA剪接，但這一突變特異性影響選擇性前體mRNA剪接，造成小內含子堆積。我們的發現首次為RNA代謝紊亂致神經退行性疾病提供了直接的證據。基於這一模型，我們提出異常地RNA序列堆積，通過競爭RNA結合蛋白，影響其正常功能而致病的假說。另外，我的最新結果提示，不同近交系小鼠存在顯性遺傳修飾因子，可大大緩解突變小鼠神經退行性病變。在此申請中，我們將驗證異常RNA序列堆積的致病假說，並確定遺傳修飾因子。我們的結果將對於理解RNA代謝紊亂的神經致病機制具有重要意義。

結題摘要

前體mRNA剪接對於基因功能調節和蛋白多樣性有重要貢獻，超過90%的人類基因有可變剪接；同時，大量的人類疾病與前體mRNA剪接或剪接調控紊亂相關。近年來越來越多的證據提示，前體mRNA剪接和相關的RNA代謝紊亂可能導致神經退行性疾病的發生髮展。然而，異常代謝的RNA是如何被調控以及如何致病的機制不清。U2 snRNA (U2 small nuclear RNA)是參與前體mRNA 剪接的重要RNA成分，我們之前研究發現一個U2 snRNA基因突變小鼠伴有神經退行病變和上千個前體mRNA可變剪接紊亂。因此，這一基因突變和突變小鼠給我們提供了一個難得的機會，去認識異常代謝RNA的調控和致病的分子機制。通過小鼠正向遺傳學篩選，我們發現可以緩解U2 snRNA突變引起的神經退行性病症的突變體小鼠，並成功鑑定到這個遺傳修飾因子是一個編碼核蛋白的基因。RNA-Seq結果顯示，攜帶遺傳修飾的小鼠還可以大大降低U2突變所致的前體mRNA剪接異常。利用免疫共沉澱－質譜分析方法，我們發現這個遺傳修飾因子與剪接體複合物蛋白以及參與mRNA出核轉運和降解的蛋白相互作用。我們的結果提示異常代謝的前體mRNA可能直接參與神經退行性疾病致病，我們找到的遺傳修飾因子可能通過參與前體mRNA剪接和後續代謝發揮功能，這個遺傳修飾因子未來有可能成為治療神經退行性疾病的藥物靶點。