抗增殖蛋白Prohibitin調節果蠅中腸穩態的機理研究

項目摘要

幹細胞的增殖和分化是實現組織穩態的關鍵，幹細胞增殖和分化失調會導致衰老和癌症等一系列重大疾病的發生，因此闡明幹細胞增殖和分化的調控機制對研究組織穩態和人類疾病治療具有重要意義。高度遺傳保守的抗增殖蛋白PHB1（Prohibitin 1）參與多個生物學過程，但其在幹細胞增殖和組織穩態維持中的研究尚屬空白。我們的初步研究表明PHB1蛋白不僅在維持生理狀態下果蠅中腸穩態中發揮重要作用，而且還在組織再生過程中發揮決定性作用。更重要的是，我們還發現PHB1在EGFR信號下游調節幹細胞增殖。本項目擬結合遺傳學、發育生物學、細胞生物學等多種手段, 以果蠅中腸為模式系統，進一步深入探討PHB1蛋白在調控幹細胞增殖與分化及中腸穩態中的功能和作用機理。由於果蠅和人類的消化系統發育和功能具有很大的相似性，本項目的實施將為組織穩態維持和人類腫瘤防治及藥物研發等領域研究提供重要的理論基礎。

結題摘要

成體幹細胞的自我維持、增殖和分化是實現組織穩態的關鍵。幹細胞如何獲取組織穩態的信息，並決定其增殖和分化的速度是幹細胞研究中的重要問題，因此解開調控幹細胞增殖和分化的機制是闡明組織穩態的關鍵。高度遺傳保守的PHB1蛋白（Prohibitin 1）參與多個生物學過程，但其在腸道組織穩態維持中的研究尚屬空白。我們發現PHB1蛋白在維持生理狀態下果蠅中腸穩態中發揮重要作用。本項目結合了遺傳學、發育生物學、細胞生物學等多種手段, 深入探討了PHB1蛋白維持中腸組織穩態的作用機制，並闡明了PHB1蛋白調控幹細胞增殖和分化的分子機理。我們的研究結果表明：PHB1缺失會阻止腸道幹細胞的增殖；同時，我們還發現PHB1蛋白在組織再生過程中也發揮決定性作用，缺失PHB1後腸道組織再生受到阻斷。我們發現PHB1主要在腸道組織的腸道前體細胞和分化的內分泌細胞ee中表達，而在吸收細胞EC中基本不表達。我們的研究還發現PHB1缺失後可以基本完全抑制由於EGFR和JAK/STAT信號過度激活導致的腫瘤的發生，表明PHB1不僅在EGFR和JAK/STAT信號下游調控腸道幹細胞的增殖，同時也表明PHB1是一個很好的腫瘤腫瘤靶點。通過細胞和生化的方法，我們證實PHB1與PHB2形成複合體共同調控腸道幹細胞和腫瘤細胞的增殖；缺失PHB2後也導致與PHB1缺失相同的表型：腸道幹細胞增殖被阻滯，且腸道不能再生，也能過阻斷由於EGFR和JAK/STAT信號過度激活導致的腫瘤的發生。有意思的是，PHB1和PHB2兩者的細胞定位是相同的，且一種蛋白的穩定性/定位決定另一種蛋白的蛋白的穩定性/定位；同時過表達其中一種蛋白不能拯救另一種蛋白缺失導致的幹細胞增殖缺陷；更重要的是，通過IP-MS的方法，我們發現PHB複合體還與另外一個全新的內源因子Yun互作，有意思的是，Yun在PHB複合體的上游調控腸道幹細胞的增殖與分化。我們還發現PHB複合體具有功能保守性：人PHB可以部分拯救由於果蠅PHB缺失導致的腸道幹細胞增殖缺陷，而且人PHB複合體在人類腫瘤細胞的增殖中發揮重要作用，缺失人PHB的多種腫瘤細胞的增殖收到強烈抑制，且成瘤能力極大下降，表明人PHB可以作為人類癌症治療的潛在靶點。由於果蠅和脊椎動物的消化系統發育和功能具有很大的相似性，本項目的實施將為組織穩態維持的研究和人類腫瘤防治及藥物研發等領域提供重要的理論基礎

抗增殖蛋白Prohibitin調節果蠅中腸穩態的機理研究

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