抑癌基因Smad4在有絲分裂監測點中的功能和機理研究

抑癌基因Smad4在有絲分裂監測點中的功能和機理研究

《抑癌基因Smad4在有絲分裂監測點中的功能和機理研究》是依託同濟大學,由朱頌成擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:抑癌基因Smad4在有絲分裂監測點中的功能和機理研究
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:朱頌成
  • 依託單位:同濟大學
中文摘要,結題摘要,

中文摘要

有絲分裂檢測點(Mitotic Chechpoint)保證有絲分裂中染色體被精確地分配到子代細胞。其信號傳導的缺陷會增加染色體不對稱分配的幾率,造成染色體不穩定性,從而促進腫瘤的發生。Smad4基因抑制腫瘤發生並在許多癌細胞中失活或缺失,但其抑癌機理及其缺失與腫瘤發生的關係不清楚。我們前期研究發現Smad4表達促進有絲分裂檢測點信號傳導分子Mps1的激酶活力,Smad4的缺失導致有絲分裂期監測點信號傳導受損,有絲分裂出錯幾率增加,染色體不穩定性增加;Smad4的缺失導致監測點信號傳導重要分子HEC1的表達降低。我們推測SMAD4缺失導致有絲分裂期監測點信號傳導缺陷可能是某些相關腫瘤發生的一種機理。我們擬進一步鑑定Smad4對有絲分裂檢測點信號傳導的調控,研究Smad4調節有絲分裂期監測點信號傳導和抑制腫瘤的分子機制,探討Smad4作為相關腫瘤治療標靶的可能性。

結題摘要

結題摘要: Smad4基因抑制腫瘤發生,在許多癌細胞中失活或缺失,但其抑癌機理及其缺失與腫瘤發生的關係不清楚。有絲分裂檢測點(Mitotic Chechpoint)保證有絲分裂中染色體被精確地分配到子代細胞。其信號傳導的缺陷會增加染色體不對稱分配的幾率,造成染色體不穩定性,促進腫瘤的發生。本項目前期相關研究發現Smad4表達促進有絲分裂檢測點信號傳導分子Mps1的活力,提示Smad4或者其相關的信號通路可能與有絲分裂期監測點信號傳導有內在聯繫。這也與已有報導在SMAD4缺陷的腫瘤中有一半以上的腫瘤細胞表現出有絲分裂出錯幾率增加,染色體不穩定性增加的現象相吻合。研究SMAD4在有絲分裂期監測點信號傳導中的功能和機制有利於闡明和加深對SMAD4及有絲分裂期監測點信號傳導在抑制腫瘤和腫瘤發生的分子機制的理解,為相關腫瘤的治療提供參考。 本項目計畫研究二點:(1)Smad4是否參與有絲分裂監測點信號傳導調控;(2)SMAD4如何調節有絲分裂監測點。目的是要描述Smad4缺失所導致的有絲分裂缺陷並確定Smad4所調節的有絲分裂監測點信號傳導分子有哪些,以及是如何受到調節的。項目研究發現:(1)Smad4信號缺失導致有絲分裂監測點的缺陷;(2)BMP信號(Smad4/Smad1/Smad5)通路調節有絲分裂監測點,而TGF-beta信號(Smad4/Smad1/Smad5)對有絲分裂監測點的影響相對來說,不如BMP信號通路的作用大;(3)BMP信號(Smad4/Smad1/Smad5)信號通路調節有絲分裂監測點主要是通過調控有絲分裂監測點基因Bub3,MAD2, Hec1,TTK(Mps1)的表達來實現的;(4)外源的BMP,TGF-beta或是Activin的刺激改變有絲分裂監測點以及上述基因的表達,其中Bub3的表達會受到BMP信號刺激而顯著上調,Bub3可能是BMP主要的下游分子。上述研究首次發現了信號通路調節有絲分裂監測點的現象和機制,建立了抑癌基因Smad4和染色體穩定性維持機制間的內在聯繫,為由於SMAD4缺陷或有絲分裂監測點缺陷而導致的腫瘤的預防和治療提供了一定的參考。

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