《慢性腎功能衰竭低T3與免疫微炎症相關性機制研究》是依託南昌大學，由徐高四擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：慢性腎功能衰竭低T3與免疫微炎症相關性機制研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：徐高四
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
慢性腎衰竭（CRF）者廣泛存在低T3，且與微炎症關係密切，其機制不明。傳統觀點認為，炎症因子如IL-1、IL- 6和TNF-α等可抑制肝臟5'-脫碘酶（DI）mRNA表達或競爭抑制其共激活劑活性，從而抑制外周T4向T3轉變。最近研究顯示，受試者注射重組人IL-6並不能改變其外周T3水平；細胞培養也表明，IL-6和TNF-α並不能抑制肝細胞株HepG2 5'-DI活性。因而，闡明炎症因子與5'-DI活性的關係，對了解CRF者低T3的發生機制至關重要。我們前期研究發現，在CRF者早、中期，外周T3反映營養狀態。而隨疾病進展，這種相關性突出表現在微炎症上。為解釋該現象，我們提出CRF者外周T3與微炎症的關係是另一種形式的矯枉失衡。 本研究從細胞培養、動物模型及藥物試驗，探討CRF低T3綜合徵與微炎症的關係，闡明炎症因子抑制肝細胞5'-DI活性的信號途徑，並為甲狀腺激素替代治療提供理論依據。
結題摘要
尿毒症患者廣泛存在非甲狀腺疾病綜合徵(NTIS)且缺乏有效的治療方案，本研究探討抗氧化治療尿毒症大鼠模型NTIS的療效。結果發現①尿毒症毒素顯著抑制DIO1的mRNA表達，且增加炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α的mRNA表達；②尿毒症毒素能 抑制DIO1脫碘活性，其T3轉換能力顯著下降；尿毒症毒素及特異性siRNA在抑制DIO1脫碘活性方面具有協同效應；③Western blot分析顯示，尿毒症毒素可同步降低SelM及DIO1蛋白表達；尿毒症毒素及特異性siRNA在降低SelM及DIO1蛋白表達方面具有疊加效應；④EMSA顯示尿毒症毒素可增加NF-κB二聚體及AP-1蛋白的表達，但對CREB-1蛋白無顯著影響；特異性siRNA對NF-κB、 AP-1和CREB-1信號蛋白均有顯著抑制效應；⑤三種炎症因子中，HepG2細胞分泌IL-6的能力最強，與其mRNA的表達一致；與對照組相比，尿毒症毒素組培養上清中IL-6顯著升高，也高於siRNA組，但與尿毒症毒素和siRNA協同作用組無顯著差異，這可能和HepG2細胞分泌IL-6能力較強，而特異性siRNA效應相對較弱有關。動物模型研究結果發現：與5/6 Nx組相比，PDTC和NAC組的血清MDA、AOPP、TSH水平均顯著降低，血清SOD及FT3水平增高，而這兩組血清IL-1β水平均沒有顯著統計學意義，但顯著減少IL-1β的蛋白表達，增加DIO1的蛋白表達，且這兩組均極大程度地抑制NF-κB活性。科學意義：研究首次證實尿毒症毒素對HepG2細胞分泌炎症因子的刺激作用，且抑制肝細胞脫碘酶DIO1活性；而DIO1活性下降後對炎症因子的抑制，可能是CKD患者NTIS狀態下的自身反饋調節，以避免多種因素下炎症因子和氧化應激產生瀑布效應。在尿毒症大鼠模型中，PDTC和NAC治療組均能有效地改善氧化應激水平及NTIS狀態，而就改善尿毒症大鼠氧化應激水平而言，NAC組更優於PDTC組。
