《惡性腫瘤細胞凋亡新型小分子PET顯像劑的研製》是依託中山大學，由唐剛華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：惡性腫瘤細胞凋亡新型小分子PET顯像劑的研製
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：唐剛華
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
以磷脂醯絲氨酸(PS)為靶點，設計、合成小分子類細胞凋亡PET顯像劑Zn2+-DPA-18F ;針對細胞凋亡早期游離Zn2+的變化，研製可區分壞死細胞和凋亡細胞新型特異性小分子PET顯像劑18F-DPA。經細胞培養、化療誘導腫瘤細胞凋亡試驗及建立細胞凋亡荷瘤小鼠模型，對活體小動物進行腫瘤細胞凋亡PET顯像，研究Zn2+-DPA-18F和18F-DPA作用機制、藥代動力學及與體內外腫瘤細胞凋亡的關係，並與代謝型顯像劑18F-FDG和大分子蛋白質類細胞凋亡顯像劑18F-Annexin V比較。期望研製出可區分壞死細胞和凋亡細胞的新型特異性小分子PET顯像劑。為新型PET顯像劑的研製和自動化合成提供方法學指導;為惡性腫瘤放化療的療效評價及預後判斷提供PET顯像新方法;為細胞凋亡相關疾病的檢測和臨床研究提供新型PET顯像劑。
結題摘要
抗腫瘤治療誘導腫瘤細胞凋亡是抗腫瘤治療的主要機制，對細胞凋亡快速而準確檢測將有助於臨床抗惡性腫瘤化放療療效監測評價。本研究以早期凋亡細胞中磷脂醯絲氨酸(PS)和游離Zn2+為靶點，設計併合成了一系列標記DPA 類小分子化合物(Dansyl-DPA2、Dansyl-DPAZn2、18F-FB-DPA2和18F-FB-DPAZn2)與DPA 類似物Cyclen 類小分子化合物(11C-Cyclene2和11C-CycleneZn2)。使用化療誘導凋亡細胞模型和多重染色抑制實驗, 證實了丹醯氯與死亡細胞有輕微作用，螯合鋅離子小分子基團DPAZn2能增強其與死亡細胞的結合作用，而未螯合鋅離子小分子基團DPA2與死亡細胞具有較弱的結合作用；也證實了Dansyl-DPAZn2與FITC-Annexin V具有相同靶向死亡細胞作用特性，Dansyl-DPAZn2結合PI雙染色可發展成為一種新的體外檢測細胞凋亡方法。另外，體外死亡細胞攝取實驗表明，11C-Cyclene2和11C-CycleneZn2具有靶向死亡細胞作用，Zn2+對於DPA類探針與PS結合具有非常重要作用。抗腫瘤治療活體PET顯像表明，18F-FB-DPAZn2和11C-CycleneZn2在化療處理模型小鼠的腫瘤處比18F-FB-DPA2和11C-Cyclene2具有明顯高的放射性積聚；18F-FB-DPAZn2和11C-CycleneZn2具有與18F-FB-Annexin V相類似細胞死亡顯像和炎症顯像特性，其特異性明顯優於18F-FDG，是很有前景可區分腫瘤和炎症的PET顯像劑。此外，小鼠體內生物分布表明，18F-FB-DPAZn2和11C-CycleneZn2都具有較快的血液清除，主要經過腎臟排泄。但是，它們具有較高的肝和腸道攝取，影響腹部顯像，其結構有待於進一步改造，期望改善其體內藥代動力學特性。 在以上實驗基礎上，進行了多種示蹤劑PET顯像比較研究，創造性地提出了“多靶分子顯像”新概念和新模式，對於設計和研製新型分子探針起著重要指導作用。通過本項目研究，已發表科技論文16篇，其中SCI收錄11篇，影響因子最高為6.381，已申請國家發明專利4項。另外，2種創新性PET藥品通過醫院臨床倫理檢查，正在進行臨床實驗。在人才培養方面，2名研究生畢業獲博士學位，培養在讀博士後1名和研究生4名。
