基本介紹
- 藥品名稱：惠爾血
- 藥品類型：處方藥、工傷用藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,委託企業,核准日期,修訂日期,
成份
1.主要成份：
重組人粒細胞刺激因子,系根據已知來源於人類膀胱癌細胞的粒細胞刺激因子的基因，通過基因重組產生的含有175個胺基酸殘基（C845H1339N223O243S9；分子量：18，798.88）的蛋白質。
2.輔料：
聚山梨酯80、甘露醇、冰醋酸、氫氧化鈉、注射用水
重組人粒細胞刺激因子,系根據已知來源於人類膀胱癌細胞的粒細胞刺激因子的基因，通過基因重組產生的含有175個胺基酸殘基（C845H1339N223O243S9；分子量：18，798.88）的蛋白質。
2.輔料：
聚山梨酯80、甘露醇、冰醋酸、氫氧化鈉、注射用水
性狀
無色澄明液體。
適應症
1.促進骨髓移植後中性粒細胞計數增加。
2.癌症化療引起的中性粒細胞減少症。包括惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、胚胎細胞瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤等)、神經母細胞瘤等。
3.骨髓增生異常綜合徵伴發的中性粒細胞減少症。
4.再生障礙性貧血伴發的中性粒細胞減少症。
5.先天性、特發性中性粒細胞減少症。
2.癌症化療引起的中性粒細胞減少症。包括惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、胚胎細胞瘤(睪丸腫瘤、卵巢腫瘤等)、神經母細胞瘤等。
3.骨髓增生異常綜合徵伴發的中性粒細胞減少症。
4.再生障礙性貧血伴發的中性粒細胞減少症。
5.先天性、特發性中性粒細胞減少症。
規格
0.3ml：75μg
0.6ml：150μg
1.2ml：300μg
0.6ml：150μg
1.2ml：300μg
用法用量
1.促進骨髓移植後中性粒細胞計數增加
成人和兒童的推薦劑量為300μg/m[sup]2[/sup]，通常自骨髓移植後次日至第5日給予靜脈滴注，每日一次。
當中性粒細胞數上升超過5×10[sup]9[/sup]/L時，停藥，觀察病情。
在緊急情況下，無法確認本藥的停藥指標中性粒細胞數時，可用白細胞數的半數來估算中性粒細胞數。
2.癌症化療後引起的中性粒細胞減少症。
經用藥後，如果中性粒細胞計數經過最低值時期後增加到5×10[sup]9[/sup]/L(WBC：10×10[sup]9[/sup]/L)以上，應停藥，觀察病情。
A.惡性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌和神經母細胞瘤化療後(次日後)開始給藥。成人及兒童推薦劑量為50μg/m[sup]2[/sup]，皮下注射，每日一次。化療後中性粒細胞降到1×10[sup]9[/sup]/L(WBC：2×10[sup]9[/sup]/L)以下的成人患者應給予本品。化療後中性粒細胞計數減少到5×10[sup]8[/sup]/L(WBC：1×10[sup]9[/sup]/L)以下的兒童患者，應皮下注射50μg/m[sup]2[/sup]的本品，每日一次。
如皮下注射困難，應改為100μg/m[sup]2[/sup]靜脈滴注(成人及兒童)，每日一次。
B.急性白血病
通常在化療給藥結束後(次日以後)，骨髓中的幼稚細胞減少到足夠低的水平且外周血中無幼稚細胞時，開始給藥，成人及兒童的推薦劑量為200μg/m[sup]2[/sup]，每日一次，靜脈給藥(包括靜脈點滴)。
緊急情況下，無法確認本藥的給藥及停藥時間的指標中性粒細胞數時，可用白細胞數的半數來估算中性粒細胞數。
3.骨髓增生異常綜合徵伴發的中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1×10[sup]9[/sup]/L的患者，給予本品100μg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注，每日一次。
如中性粒細胞計數超過5×10[sup]9[/sup]/L，應減少劑量或終止給藥，並觀察病情。
4.再生障礙性貧血伴發的中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1×109/L的成人及兒童患者，本品劑量為400μg/m2，每日一次，靜脈滴注。
如果中性粒細胞計數超過5×10[sup]9[/sup]/L，應減少劑量或終止治療，並觀察病情。
5.先天性、特發性中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1×10[sup]9[/sup]/L的成人及兒童患者，給予本品50μg/m[sup]2[/sup]，每日一次，皮下注射。
如果中性粒細胞計數超過5×10[sup]9[/sup]/L，應減少劑量或終止治療，並觀察病情。
成人和兒童的推薦劑量為300μg/m[sup]2[/sup]，通常自骨髓移植後次日至第5日給予靜脈滴注，每日一次。
當中性粒細胞數上升超過5×10[sup]9[/sup]/L時，停藥，觀察病情。
在緊急情況下，無法確認本藥的停藥指標中性粒細胞數時，可用白細胞數的半數來估算中性粒細胞數。
2.癌症化療後引起的中性粒細胞減少症。
經用藥後，如果中性粒細胞計數經過最低值時期後增加到5×10[sup]9[/sup]/L(WBC：10×10[sup]9[/sup]/L)以上，應停藥，觀察病情。
A.惡性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌和神經母細胞瘤化療後(次日後)開始給藥。成人及兒童推薦劑量為50μg/m[sup]2[/sup]，皮下注射，每日一次。化療後中性粒細胞降到1×10[sup]9[/sup]/L(WBC：2×10[sup]9[/sup]/L)以下的成人患者應給予本品。化療後中性粒細胞計數減少到5×10[sup]8[/sup]/L(WBC：1×10[sup]9[/sup]/L)以下的兒童患者，應皮下注射50μg/m[sup]2[/sup]的本品，每日一次。
如皮下注射困難，應改為100μg/m[sup]2[/sup]靜脈滴注(成人及兒童)，每日一次。
B.急性白血病
通常在化療給藥結束後(次日以後)，骨髓中的幼稚細胞減少到足夠低的水平且外周血中無幼稚細胞時，開始給藥，成人及兒童的推薦劑量為200μg/m[sup]2[/sup]，每日一次，靜脈給藥(包括靜脈點滴)。
緊急情況下，無法確認本藥的給藥及停藥時間的指標中性粒細胞數時，可用白細胞數的半數來估算中性粒細胞數。
3.骨髓增生異常綜合徵伴發的中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1×10[sup]9[/sup]/L的患者，給予本品100μg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注，每日一次。
如中性粒細胞計數超過5×10[sup]9[/sup]/L，應減少劑量或終止給藥，並觀察病情。
4.再生障礙性貧血伴發的中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1×109/L的成人及兒童患者，本品劑量為400μg/m2，每日一次，靜脈滴注。
如果中性粒細胞計數超過5×10[sup]9[/sup]/L，應減少劑量或終止治療，並觀察病情。
5.先天性、特發性中性粒細胞減少症
中性粒細胞計數低於1×10[sup]9[/sup]/L的成人及兒童患者，給予本品50μg/m[sup]2[/sup]，每日一次，皮下注射。
如果中性粒細胞計數超過5×10[sup]9[/sup]/L，應減少劑量或終止治療，並觀察病情。
不良反應
1.嚴重的不良反應
1)休克(發生率不明)：有發生休克的可能，需密切觀察，發現異常時應停藥並進行適當處置。
2)間質性肺炎(發生率不明)：有發生間質性肺炎或促使其加重的可能，應密切觀察，如發現發熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時，應停藥並給予腎上腺皮質激素等適當處置。
3)急性呼吸窘迫綜合徵(發生率不明)：有發生急性呼吸窘迫綜合徵的可能，應密切觀察，如發現急劇加重的呼吸困難、低氧血症、兩肺瀰漫性浸潤陰影等胸部X線異常時，應停藥，並進行呼吸道控制等適當處置。
4)幼稚細胞增加(發生率不明)：對急性髓性白血病及骨髓增生異常綜合徵的患者，有可能促進幼稚細胞增多時，應停藥。
2.其他不良反應
1)休克(發生率不明)：有發生休克的可能，需密切觀察，發現異常時應停藥並進行適當處置。
2)間質性肺炎(發生率不明)：有發生間質性肺炎或促使其加重的可能，應密切觀察，如發現發熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時，應停藥並給予腎上腺皮質激素等適當處置。
3)急性呼吸窘迫綜合徵(發生率不明)：有發生急性呼吸窘迫綜合徵的可能，應密切觀察，如發現急劇加重的呼吸困難、低氧血症、兩肺瀰漫性浸潤陰影等胸部X線異常時，應停藥，並進行呼吸道控制等適當處置。
4)幼稚細胞增加(發生率不明)：對急性髓性白血病及骨髓增生異常綜合徵的患者，有可能促進幼稚細胞增多時，應停藥。
2.其他不良反應
禁忌
1.對粒細胞刺激因子過敏者以及對大腸桿菌表達的其他製劑過敏者禁用。
2.嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3.骨髓中幼稚細胞未顯著減少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚細胞的髓性白血病患者。
2.嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
3.骨髓中幼稚細胞未顯著減少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚細胞的髓性白血病患者。
注意事項
1.慎用(下列患者慎用)
(1)既往有藥物過敏史的患者。
(2)過敏體質者。
2.重要注意事項
(1)本藥限於中性粒細胞減少症患者。
(2)本藥套用過程中，應定期進行血液檢查防止中性粒細胞(白細胞)過度增加，如發現過度增加，應給予減量或停藥等適當處置。
(3)雖然本品臨床試驗未發生過敏反應病例，但國外同類製劑曾發生少數過敏反應(發生率＜1/4000)，可表現為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內發生，應立即停用，經抗組織胺、皮質激素、支氣管解痙劑和(或)腎上腺素等處理後症狀能迅速消失。這些病例不應再次使用致敏藥物。另外為預測過敏反應等，使用時應充分問診、並建議預先用本藥物做皮試。
(4)本品給藥後可能會引起骨痛、腰痛等，此時可給予非麻醉性鎮痛劑等適當處置。
(5)對癌症化療引起的中性粒細胞減少症患者，在給予癌症化療藥物的前24小時內以及給藥後的24小時內應避免使用本藥。
(6)對於急性髓性白血病患者(化療和骨髓移植時)套用本藥前，建議對採集細胞進行體外實驗，以確認本藥是否促進白血病細胞增多。同時，應定期進行血液檢查，發現幼稚細胞增多時應停藥。
(7)骨髓增生異常綜合徵中，由於己知伴有幼稚細胞增多的類型有轉化為髓性白血病的危險性，因此套用本藥時，建議對採集細胞進行體外實驗，以證實幼稚細胞集落無增多現象。
(8)長期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報導可見脾臟增大。
(9)本品僅供在醫生指導下使用。
3.套用時的注意事項
(1)打開安瓿時：本品為單點式(易折)安瓿，建議用酒精棉球等消毒斷點後取用。
(2)配製時：靜脈點滴時，與5％葡萄糖溶液或生理鹽水混合後注射。勿與其他藥物混用。
(3)給藥時：靜脈內給藥時，速度應儘量緩慢。
4.其他注意事項
(1)有報告指出，再生障礙性貧血及先天性中性粒細胞減少症患者，套用粒細胞刺激因子後，有轉變為骨髓增生異常綜合徵或急性白血病的病例。
(2)有報告指出給再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合徵及先天性中性粒細胞減少症的患者套用粒細胞刺激因子後，有的病例發生了染色體異常。
(3)有報告指出粒細胞刺激因子在體外或體內實驗中，對多種人膀胱癌及骨肉瘤細胞株具有促進增殖的傾向。
(1)既往有藥物過敏史的患者。
(2)過敏體質者。
2.重要注意事項
(1)本藥限於中性粒細胞減少症患者。
(2)本藥套用過程中，應定期進行血液檢查防止中性粒細胞(白細胞)過度增加，如發現過度增加，應給予減量或停藥等適當處置。
(3)雖然本品臨床試驗未發生過敏反應病例，但國外同類製劑曾發生少數過敏反應(發生率＜1/4000)，可表現為皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在使用本品30分鐘內發生，應立即停用，經抗組織胺、皮質激素、支氣管解痙劑和(或)腎上腺素等處理後症狀能迅速消失。這些病例不應再次使用致敏藥物。另外為預測過敏反應等，使用時應充分問診、並建議預先用本藥物做皮試。
(4)本品給藥後可能會引起骨痛、腰痛等，此時可給予非麻醉性鎮痛劑等適當處置。
(5)對癌症化療引起的中性粒細胞減少症患者，在給予癌症化療藥物的前24小時內以及給藥後的24小時內應避免使用本藥。
(6)對於急性髓性白血病患者(化療和骨髓移植時)套用本藥前，建議對採集細胞進行體外實驗，以確認本藥是否促進白血病細胞增多。同時，應定期進行血液檢查，發現幼稚細胞增多時應停藥。
(7)骨髓增生異常綜合徵中，由於己知伴有幼稚細胞增多的類型有轉化為髓性白血病的危險性，因此套用本藥時，建議對採集細胞進行體外實驗，以證實幼稚細胞集落無增多現象。
(8)長期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有報導可見脾臟增大。
(9)本品僅供在醫生指導下使用。
3.套用時的注意事項
(1)打開安瓿時：本品為單點式(易折)安瓿，建議用酒精棉球等消毒斷點後取用。
(2)配製時：靜脈點滴時，與5％葡萄糖溶液或生理鹽水混合後注射。勿與其他藥物混用。
(3)給藥時：靜脈內給藥時，速度應儘量緩慢。
4.其他注意事項
(1)有報告指出，再生障礙性貧血及先天性中性粒細胞減少症患者，套用粒細胞刺激因子後，有轉變為骨髓增生異常綜合徵或急性白血病的病例。
(2)有報告指出給再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合徵及先天性中性粒細胞減少症的患者套用粒細胞刺激因子後，有的病例發生了染色體異常。
(3)有報告指出粒細胞刺激因子在體外或體內實驗中，對多種人膀胱癌及骨肉瘤細胞株具有促進增殖的傾向。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕期安全性尚未建立。當證明孕婦用藥潛在利益大於對胎兒的潛在危險，應予以使用。
哺乳期婦女用藥前應停止哺乳。
哺乳期婦女用藥前應停止哺乳。
兒童用藥
兒童患者慎用，並給予適當監測；由於該藥對新生兒和嬰幼兒的安全性尚未確定，建議不用該藥。
每日用藥的4月～17歲患者未發現長期毒性效應，其生長、發育、性徵和內分泌均未改變。
每日用藥的4月～17歲患者未發現長期毒性效應，其生長、發育、性徵和內分泌均未改變。
老年用藥
老年患者的生理機能比較低下，需觀察患者的狀態，注意用量及間隔，慎重給藥。其安全性和有效性尚未建立。
藥物相互作用
尚不完全清楚。對促進白細胞釋放之藥物(如鋰劑)應慎用。
藥物過量
當使用本品超過安全劑量時，會出現尿隱血，尿蛋白陽性，血清鹼性磷酸酶活性明顯提高，但在五周恢復期後各項指標均可恢復正常。當注射本品劑量嚴重超過安全劑量時，會出現食慾減退，體重偏低，活動減弱等現象，出現尿隱血，尿蛋白陽性；肝臟出現明顯病變。這些變化可以在恢復期後消除或減輕。
藥理毒理
1.藥理
本品為利用基因重組技術生產的人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)。與天然產品相比，生物活性在體內、外基本一致。G-CSF是調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，可選擇性地作用於粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，並可增加粒系終末分化細胞即外周血中性粒細胞的數目與功能。
2.毒理
(1)急性毒性
惠爾血的半數致死量(LD50)在小鼠、大鼠(口服、靜脈注射、腹腔注射和皮下注射)和猴子(靜脈注射)均大於3，000μg/kg。
(2)亞急性毒性
大鼠給藥後4周(靜脈和皮下)和13周(靜脈)的無效應劑量為1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大劑量時，出現後肢骨內膜骨吸收、再生，ALP升高，脾重增加。在給藥(靜脈)4和13周研究中，這些變化隨撤藥而恢復。猴子靜脈給藥4或13周，無效應劑量分別是10和1μg/kg/日。每日給藥1，000μg/kg，4周后，出現大腦出血而死亡，這種現象可能為突發性白細胞增多(為給藥前15～28倍)所致。另外，每日給藥100μg/kg，在給藥13周后，則無此現象。
另外，發現給藥13周骨髓原紅細胞減少，脾增大，並且隨撤藥而恢復。在未成熟和成熟大鼠間藥理作用或毒性方面無差異。
(3)慢性毒性
大鼠(腹腔)和猴子(靜脈)給藥52周后無效劑量分別是0.5和1μg/kg/日。大鼠給藥5μg/kg/日或更大劑量，後肢腫脹與骨吸收、新生同時出現。在給藥10μg/kg/日或更大劑量的猴子，腫脹增加，骨髓原紅細胞減少。
(4)生殖毒性
惠爾血靜脈給予孕前、孕早期及重要器官發育關鍵期的大鼠，對父體、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的無效應量大於500μg/kg/日。在分娩前、後給藥，對母體、生殖、幼鼠出生的無效應量分別為100和4μg/kg/日。20μg/kg/日或更大劑量，抑制新生鼠的生長。在兔重要器官發育關鍵期給予惠爾血，對母體生殖完成和胎兔的無效應量分別是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母體伴隨尿生殖出血而流產。20μg/kg/日或更大劑量，活胎數減少。在上述研究中，無致畸作用的證據發現。
(5)抗原性
當與免疫增強劑(FCA或氫氧化鋁凝膠)合用於豚鼠、兔和小鼠時，惠爾血表現出抗原性，而在其單用時無抗原性發現。在套用兔異種大腸桿菌蛋白的抗原性研究中，隨FCA的套用，出現抗體滴度增強，而單用惠爾血則無抗體滴度的增強作用。臨床研究結果表明，無對惠爾血反應的抗體產生，但涉及大腸桿菌異種蛋白的抗體滴度增強。
(6)其它
經任何變性研究(反向，染色體畸變和核紅試驗)，局部刺激強度研究(肌刺激和眼結膜刺激)和熱原性研究，沒獲得明顯所見。
本品為利用基因重組技術生產的人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)。與天然產品相比，生物活性在體內、外基本一致。G-CSF是調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子之一，可選擇性地作用於粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，並可增加粒系終末分化細胞即外周血中性粒細胞的數目與功能。
2.毒理
(1)急性毒性
惠爾血的半數致死量(LD50)在小鼠、大鼠(口服、靜脈注射、腹腔注射和皮下注射)和猴子(靜脈注射)均大於3，000μg/kg。
(2)亞急性毒性
大鼠給藥後4周(靜脈和皮下)和13周(靜脈)的無效應劑量為1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大劑量時，出現後肢骨內膜骨吸收、再生，ALP升高，脾重增加。在給藥(靜脈)4和13周研究中，這些變化隨撤藥而恢復。猴子靜脈給藥4或13周，無效應劑量分別是10和1μg/kg/日。每日給藥1，000μg/kg，4周后，出現大腦出血而死亡，這種現象可能為突發性白細胞增多(為給藥前15～28倍)所致。另外，每日給藥100μg/kg，在給藥13周后，則無此現象。
另外，發現給藥13周骨髓原紅細胞減少，脾增大，並且隨撤藥而恢復。在未成熟和成熟大鼠間藥理作用或毒性方面無差異。
(3)慢性毒性
大鼠(腹腔)和猴子(靜脈)給藥52周后無效劑量分別是0.5和1μg/kg/日。大鼠給藥5μg/kg/日或更大劑量，後肢腫脹與骨吸收、新生同時出現。在給藥10μg/kg/日或更大劑量的猴子，腫脹增加，骨髓原紅細胞減少。
(4)生殖毒性
惠爾血靜脈給予孕前、孕早期及重要器官發育關鍵期的大鼠，對父體、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的無效應量大於500μg/kg/日。在分娩前、後給藥，對母體、生殖、幼鼠出生的無效應量分別為100和4μg/kg/日。20μg/kg/日或更大劑量，抑制新生鼠的生長。在兔重要器官發育關鍵期給予惠爾血，對母體生殖完成和胎兔的無效應量分別是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母體伴隨尿生殖出血而流產。20μg/kg/日或更大劑量，活胎數減少。在上述研究中，無致畸作用的證據發現。
(5)抗原性
當與免疫增強劑(FCA或氫氧化鋁凝膠)合用於豚鼠、兔和小鼠時，惠爾血表現出抗原性，而在其單用時無抗原性發現。在套用兔異種大腸桿菌蛋白的抗原性研究中，隨FCA的套用，出現抗體滴度增強，而單用惠爾血則無抗體滴度的增強作用。臨床研究結果表明，無對惠爾血反應的抗體產生，但涉及大腸桿菌異種蛋白的抗體滴度增強。
(6)其它
經任何變性研究(反向，染色體畸變和核紅試驗)，局部刺激強度研究(肌刺激和眼結膜刺激)和熱原性研究，沒獲得明顯所見。
藥代動力學
健康成年男性單次靜脈或皮下注射本品1.0μg/kg，其藥代動力學參數如下：靜脈給藥者的半衰期為1.40小時，AUC為21.6ng•hr/ml；皮下注射者的半衰期為2.15小時，AUC為11.7ng•hr/ml，生物利用度為0.54。連續6天靜點或皮下注射本藥後，開始給藥日與第6日的血漿中藥物濃度無顯著性差異，無蓄積現象。
給健康成年男性靜脈點滴本藥3.0μg/kg或皮下注射1.0μg/kg後，測定24小時尿中的藥物濃度，結果均在測定界限以下。
給健康成年男性靜脈點滴本藥3.0μg/kg或皮下注射1.0μg/kg後，測定24小時尿中的藥物濃度，結果均在測定界限以下。
貯藏
2℃～10℃，禁凍結
包裝
75μg：10安瓿/盒
150μg：10安瓿/盒
300μg：1安瓿/盒
150μg：10安瓿/盒
300μg：1安瓿/盒
有效期
24個月
執行標準
(1)YBS00302007
(2)中國藥典2010年版
(2)中國藥典2010年版
批准文號
0.3ml:75μg： 國藥準字S20010062
0.6ml:150μg：國藥準字S20010063
1.2ml:300μg：國藥準字S20010064
0.6ml:150μg：國藥準字S20010063
1.2ml:300μg：國藥準字S20010064
生產企業
協和發酵麒麟(中國)製藥有限公司
委託企業
協和發酵麒麟株式會社（原液製造）
核准日期
2010年9月15日
修訂日期
2012年6月18日（GDZ-8）
