快速溶解型氨溴索鹽及製備方法

快速溶解型氨溴索鹽及製備方法

《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》是常州市第四製藥廠於2002年4月29日申請的專利，該專利的申請號為021115613，公布號為CN1454888，授權公布日為2003年11月12日，發明人是葛紀龍、范新華、屠永銳，該發明涉及藥物製劑技術領域。

《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》製劑所含活性成份為氨溴索酒石酸鹽或氨溴索鹽酸鹽。用該發明方法製備的快速溶解型氨溴索鹽能在30秒內快速溶於水，可用於製備口腔速溶製劑和注射劑。

2009年，《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。

（概述圖為《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》摘要附圖）

基本介紹

  • 中文名：快速溶解型氨溴索鹽及製備方法
  • 公布號：CN1454888
  • 公布日：2003年11月12日
  • 申請號：021115613
  • 申請日：2002年4月29日
  • 申請人：常州市第四製藥廠
  • 地址：江蘇省常州市麗華二村南
  • 發明人：葛紀龍、范新華、屠永銳
  • 分類號：C07C229/40、C07C215/76、A61K31/195、A61P11/00
  • 代理機構：上海新天專利代理有限公司
  • 代理人：王巍
  • 類別：發明專利
專利背景,發明內容,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

氨溴索是溴已新的活性代謝產物，其毒性低，療效確切，在臨床上廣泛用於伴有呼吸道異常分泌的急慢性支氣管炎，喘息性支氣管哮喘，新生兒呼吸窘迫征及肺部手術病人的輔助治療。該藥的首篇專利是由德國BoehringIngelhelm公司申請的，套用日期為1966年5月10日，有關內容參見美國專利3536713（1970年）。在1984年，該藥以鹽酸鹽的形式用於臨床，到2002年4月前為止，還未見氨溴索的其它鹽類用於臨床。氨溴索的製劑形式主要有片劑，緩釋微丸膠囊，溶液劑，糖漿，水針劑及其它複方製劑。
2002年4月前市售的鹽酸氨溴索口服製劑是經胃腸道吸收，在服用後常有胃腸道不適，如燒灼感、噁心、嘔吐。鹽酸氨溴索有苦味，嬰兒不願服用。對於吞咽有困難的患者及老年人，2002年4月前市售的鹽酸氨溴索口服製劑也不適合於他們。
2002年4月前市售的鹽酸氨溴索針劑僅有15毫克/2毫升水針，且該水針見光不穩定，儲存期穩定性差。

發明內容

《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》的目的在於克服上述製劑的不足之處，發明了快速溶解型氨溴索鹽酸鹽及製備方法。
《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》提供了一種下式I的快速溶解型氨溴索酒石酸鹽，下式為快速溶解型氨溴索酒石酸鹽的結構式：
快速溶解型氨溴索鹽及製備方法
這裡的酒石酸包括混旋體酒石酸（DL型）及單旋體酒石酸（D型或L型）。該發明的快速溶解型氨溴索酒石酸鹽的急性毒性研究結果：用生理鹽水將快速溶解型氨溴索酒石酸鹽製成溶液，向20隻一組的昆明種小鼠腹腔單次給藥，每隻動物接受容量為0.5毫升，動物保持觀察14天，記錄死亡率和中毒病狀的出現，實驗結果以Bliss方法計算LD50值。
實驗結果顯示：昆明小鼠腹腔單次給以快速溶解型氨溴索酒石酸鹽後，其LD50為382.9毫克/千克，死亡動物解剖巨檢未見異常，未死亡動物解剖後各臟器，也未見實質性臟器病變。
快速溶解型氨溴索酒石酸鹽和鹽酸氨溴索的溶解速度和堆密度的對比研究結果：按歐洲藥典EP2001中鹽酸氨溴索的pH測定方法，分別測定兩種鹽的pH值。按中國藥典2000年版附錄要求測定其熔點。分別取1克兩種鹽加100毫升水，輕輕振搖測定其溶解速度。用量筒輕敲法測定其堆密度。對比測定結果如下表：

pH值
熔點
溶解速度
堆密度
快速溶解型氨漠索酒石酸鹽
6.06
238〜240P
27秒
0.104克/cc
鹽酸氨漠索
5.10
208〜21CTC
6分鐘
0.758克/cc
結果顯示：快速溶解型氨溴索酒石酸鹽，其堆密度是鹽酸氨溴索的7倍左右，並能在30秒內溶於水。快速溶解型氨溴索酒石酸鹽可用於製備口腔速溶製劑和注射劑。
該發明的另一目的是提供了上述快速溶解型氨溴索酒石酸鹽製劑的製備方法，該方法包括下列步驟：a）將氨溴索溶於2～50倍量的C1-4的醇溶劑或四氫呋喃。b）將與氨溴索等摩爾量的酒石酸溶於2～10倍量的含水量在0～100％的C1-4醇-水的混合溶劑，或四氫呋喃-水混合溶劑。c）在0～80℃，攪拌下，將b）溶液迅速加至a）溶液中，攪拌1～6小時，吸濾，用少量相應的無水溶劑漂洗，40～60℃烘乾，得到化合物I。
該發明的方法製得的快速溶解型氨溴索酒石酸鹽的熔點為205～215℃（熔融分解），堆密度為0.090～0.150克/cc，用100毫升水溶解1克樣品，在30秒內完全溶解。
表1：快速溶解型氨溴索酒石酸鹽X-RAY粉末衍射分析數據
D值/A°
相對強度
D值/A°
相對強度
15.5
VS
3.40
M
10.4
VW
3.64
W
7.7
VW
3.49
W
5.2
W
3.37
W
5.0
M
3.25
M
4.8
W
3.11
M
4.7
M
2.98
W
4.5
W
2.93
W
4.4
W
2.87
M
4.3
M
2.81
M
4.14
W
2.66
W
4.06
S
2.62
W
3.99
S
2.54
W
3.91
W
2.47
M
3.83
W
/
/
快速溶解型氨溴索酒石酸鹽X-RAY粉末衍射分析圖譜（見圖1）。
具體數據見下表：
Peakno.
2theta
FWHM
d-value
intensity
I/Io
Peakno.
2theta
FWHM
d-value
intensity
I/Io
1
5.680
0.235
15.5464
1383
100
16
23.200
0.259
3.8308
363
27
2
8.480
0.259
10.4184
262
19
17
24.060
0.282
3.6957
624
46
3
11.420
0282
7.7420
185
14
18
24.440
0.212
3.6391
530
39
4
13.040
****
6.7836
192
14
19
25.500
0.282
3.4902
462
34
5
17,180
0.235
5.1571
360
27
20
26.420
0259
3.3707
726
53
6
17.900
0.235
4.9531
702
51
21
27.460
0刀5
32,454
562
41
7
18.620
0.212
4.7614
415
31
22
28.640
0.235
3.1143
312
23
8
19.020
0.23S
4.6622
701
51
23
29.940
0212
2.9820
314
23
9
19.700
0.212
4.5027
288
21
24
30.480
0.282
2.9309
549
40
10
20.000
0.235
4.4359
286
21
25
31.180
0.235
2.8661
663
48
11
20.500
0.235
4.3288
716
52
26
31.820
0.259
2.8099
311
23
12
21.440
0.306
4.1411
484
36
27
33.640
0.259
2.6620
300
22
13
21.860
0.329
4.0625
1051
76
28
34.260
0.353
2.6152
484
35
14
22.240
0.212
3.9939
832
61
29
35.300
0.329
2.5405
343
25
15
22.700
0.235
3.9140
463
34
30
36.320
0.259
2.4714
570
42
該發明的又一目的提供了快速溶解型氨溴索鹽酸鹽的製備方法，該方法是在鹽酸氨溴索中添加2％-20％的固體羥基化物質，溶於蒸餾水後，活性炭脫色處理，經0.22微米的微孔膜無菌過濾，冷凍乾燥得凍乾粉，然後按常規方法製成製劑。
該發明的方法中，添加的多羥基物質為多羥基醇的甘露醇、三梨醇或木糖醇；糖為乳糖、蔗糖或葡萄糖以及酒石酸、檸檬酸或乳酸。
使用該方法能將每1毫升含鹽酸氨溴索2毫克～20毫克的水溶液進行冷凍乾燥，得到的快速溶解型氨溴索鹽酸鹽可在30秒內快速溶解於水，此速溶型氨溴索鹽酸鹽可用於製備注射劑，口腔速溶製劑。

權利要求

1.一種快速溶解型氨溴索酒石酸鹽，其特徵在於具有下列結構式：這裡的酒石酸包括混旋體酒石酸（DL型）及單旋體酒石酸（D型或L型）。
快速溶解型氨溴索鹽及製備方法
2.根據權利要求1的化合物I，其特徵在於該化合物上具有下列d-值和強度的X-射線粉未衍射特徵：
D值/A°
相對強度
D值/A°
相對強度
15.5
VS
3.40
M
10.4
VW
3.64
W
7.7
VW
3.49
W
5.2
W
3.37
W
5.0
M
3.25
M
4.8
W
3.11
M
4.7
M
2.98
W
4.5
W
2.93
W
4.4
W
2.87
M
4.3
M
2.81
M
4.14
W
2.66
W
4.06
S
2.62
W
3.99
S
2.54
W
3.91
W
2.47
M
3.83
W
/
/
3.根據權利要求1的化合物I，其特徵在於：1克化合物I，用100毫升水使溶解，在30秒內即完全溶解，熔點為205～215℃（熔融分解），堆密度為0.090～0.150克/cc。
4.根據權利要求1-3，其特徵在於其中所述的化合物I用作製備口腔速溶製劑和注射劑。
5.一種如權利要求1所述的化合物I的製備方法，其包括下列步驟：
a）將氨溴索溶於2～50倍量的C1-4的醇溶劑或四氫呋喃。
b）將與氨溴索等摩爾量的酒石酸湥溶於2～10倍量的含水量0～100％的C1-4醇-水的混合溶劑，或四氫呋喃-水混合溶劑。
c）在0～80℃，攪拌下，將b）溶液迅速加至a）溶液中，攪拌1～6小時，吸濾，用少量相應的無水溶劑漂洗，40～60℃烘乾，得到化合物I。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於其中所述的的C1-4醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇。

實施方式

實施例1 快速溶解型氨溴索酒石酸鹽的製備
在500毫升裝有機械攪拌器，回流冷凝管，溫度計的四口玻璃燒瓶中，投入氨溴索15克（39.5摩爾），乙醇200毫升，攪拌溶解。在另一燒杯中，加入酒石酸（DL型）5.93克（39.5摩爾），蒸餾水20毫升，乙醇80毫升，攪拌溶解，將此溶液迅速加到燒瓶中，在20℃攪拌反應2小時，得含白色固體漿料，抽濾，用無水乙醇60毫升漂洗，60℃烘乾，得12克快速溶解型氨溴索酒石酸鹽。熔點：208～210℃（熔融分解）。元素分析結果相應於氨溴索酒石酸鹽，有關數據如下表：

C
H
N
Br
計算值
38.64%
4.55%
5.30%
30.30%
實驗值
38.52%
4.51%
5.38%
30.37%
取快速溶解型氨溴索酒石酸鹽，加100毫升水使其溶解，27秒鐘即全溶。
實施例2 快速溶解型氨溴索酒石酸鹽的製備
在20升裝有攪拌漿，回流冷凝管，溫度計的搪瓷反應鍋中，投入氨溴索1千克（2.63摩爾），乙醇13升，攪拌溶解。在15升三角燒瓶中，加入酒石酸（DL型）0.395千克（2.63摩爾），蒸餾水1.3升，乙醇5.2升，攪拌溶解。將此溶液迅速加到反應鍋中，在20℃攪拌反應4小時，得含白色固體漿料，甩料，用無水乙醇1升漂洗，60℃烘乾，得0.72千克快速溶解型氨溴索酒石酸鹽。熔點：209～210℃（熔融分解）。取快速溶解型氨溴索酒石酸鹽1克，加100毫升水使其溶解，29秒鐘即全溶。
實施例3 快速溶解型氨溴索酒石酸（L）鹽的製備
在500毫升裝有機械攪拌器，回流冷凝管，溫度計的四口玻璃燒瓶中，投入氨溴索15克（39.5摩爾），四氫呋喃250毫升，攪拌溶解。在另一燒杯中，加入酒石酸（L型）5.93克（39.5摩爾），蒸餾水20毫升，乙醇60毫升，攪拌溶解，將此溶液迅速加到燒瓶中，在20℃攪拌反應6小時，得含白色固體漿料，抽濾，用無水乙醇60毫升漂洗，60℃烘乾，得16克快速溶解型氨溴索酒石酸（L）鹽。熔點：212～213℃（熔融分解）。元素分析結果相應於氨溴索酒石酸鹽，有關數據如下表：

C
H
N
Br
計算值
38.64%
4.55%
5.30%
30.30%
實驗值
38.60%
4.53%
5.32%
30.26%
取快速溶解型氨溴索酒石酸（L）鹽1克，加100毫升水使其溶解，20秒鐘即全溶。
實施例4 快速溶解型氨溴索鹽酸鹽的製備
每瓶含鹽酸氨溴索30毫克的處方：
鹽酸氨溴索
30克
甘露醇
60克
注射用水溶解並定容至
5000毫升

1000瓶
將鹽酸氨溴索和甘露醇溶於水並定容至5000毫升，用10克藥用活性炭脫色，再經0.22微米的微孔膜無菌過濾，取5毫升分裝於西林瓶中，冷凍乾燥，得快速溶解型氨溴索鹽酸鹽。取該品一瓶，加10毫升注射用水使其溶解，15秒鐘即全溶。該品可作注射劑。
實施例5 快速溶解型氨溴索鹽酸鹽的製備
每瓶含鹽酸氨溴索100毫克的處方：
鹽酸氨溴索
100克
甘露醇
333克
注射用水溶解並定容至
5000毫升

1000瓶
將鹽酸氨溴索和甘露醇溶於水並定容至5000毫升，用10克藥用活性炭脫色，再經0.22微米的微孔膜無菌過濾，取5毫升分裝於西林瓶中，冷凍乾燥，得快速溶解型氨溴索鹽酸鹽。取該品一瓶，加10毫升注射用水使其溶解，26秒鐘即全溶。該品可作注射劑。
實施例6 快速溶解型氨溴索鹽酸鹽的製備
每100克含鹽酸氨溴索10克的處方：鹽酸氨溴索13.97克、乳糖86.03克、蒸餾水1500毫升。
將鹽酸氨溴索和乳糖溶於蒸餾水，冷凍乾燥。得快速溶解型氨溴索鹽酸鹽。取該品1克，加10毫升注射用水使其溶解，30秒鐘即全溶。該快速溶解型氨溴索鹽酸鹽可用於製備口腔速溶製劑。

榮譽表彰

2009年，《快速溶解型氨溴索鹽及製備方法》獲得第六屆江蘇省專利項目獎優秀獎。

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