1991年著名學者Dzau和Braunwald提出心血管事件鏈(cardiovascular continuum)，將現代心血管病作為一個整體進行防治，從而形成一個重要的概念，即心血管危險。心血管危險(cardiovascular risk)定義為一段時間內發生CVD的機率，就是從多種危險因素例如高血壓、糖尿病、高脂血症等，導致動脈內皮損害、左心室肥厚和動脈粥樣硬化，直到發生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡的可能性1。從心血管危險因素到CVD發生通常有5~10年的間隔時間。這種危險稱為絕對危險，通常以流行病研究的資料進行推算，以10年內CVD的發生率表示。
基本介紹
- 中文名：心血管事件鏈
- 外文名：cardiovascular continuum
- 別名：無
- 屬性：心血管危險
- 時間：5~10年
- 可能性：死亡
概述,專家觀點,ARB在心血管事件鏈中的作用,樹立24小時血壓控制的觀念,ACEI與ARB在腎臟病治療中的地位,
概述
10年內心血管危險<20%被認為是低危水平，這組人群有以下特徵：血壓<120/80毫米汞柱；血清總膽固醇160~199 mg/dl或LDL-C 100~129 mg/dl；HDL-C≥45mg/dl(男)，≥55mg/dl(女)；無糖尿病；不吸菸。一組人群或某個患者的絕對危險與低危組人群的絕對危險之間的比值稱為相對危險。在臨床試驗中，相對危險也可表示為治療組與對照組CVD發生率的比值。
心血管危險評估首先要收集有關臨床資料，發現和檢測危險因素。危險因素(risk factor)是一個流行病學概念，定義為：當存在或暴露於某種因素時，特定疾病發生的危險性增加，這種因素即為危險因素。確定危險因素是一個重要的環節，可為治療干預提供方向和目標，為衛生保健政策制訂提供依據，為教育民眾提供有關知識，促使高危個體採取有關措施。
判定是否是危險因素必須具備以下條件：因素與疾病發生之間有統計學聯繫；因素暴露在疾病發生之前；聯繫必須可靠和可信。狹義的危險因素僅指與特定疾病之間有因果關係的，這需要通過實驗、臨床和干預研究來確定。因此，從嚴格意義上說，凡對心血管危險產生因果影響的因素才能稱為心血管危險因素。高血壓、高膽固醇血症、糖尿病和吸菸是目前公認主要的心血管危險因素，不僅因為這些因素獨立地影響CVD發生，而且這些因素存在廣泛和影響強烈。
另外有許多因素例如血甘油三酯和同型半胱氨酸升高等，也伴隨有心血管危險增加，但是因果關係還有待肯定。有些因素例如高齡、家族史等，雖然有因果關係但不強烈，被認為是誘發因素。
廣義的危險因素不僅包括上述狹義危險因素，或稱危險供體(risk contributor)，還包括危險標記(risk marker)。危險標記是指可有助於識別患者可能發生CVD的一些指標，例如左心室重量指數、脈搏波傳導速度、血肌酐等，危險標記與心血管危險之間有顯著相關，但無因果關係。
某個獨立危險因素對疾病發生作用的大小取決於聯繫強度、人群流行率和暴露量。聯繫強度一般採用相對危險度(RR)或比數比(OR)，表示具有此危險因素髮生疾病的可能性是沒有此危險因素的倍數。
在多元回歸分析中，採用回歸係數表示各項危險因素的相對重要性。採用人群歸因危險度表示某種危險因素對人群疾病的影響程度，也可作為危險因素作用大小的一個綜合性評價。然而，通常有多重心血管危險因素相互作用導致CVD發生[2]。
如果幾個危險因素同時存在於同一個體，稱為危險因素的個體聚集性，例如在肥胖者常常有高血壓、高膽固醇血症、高血糖、高密度脂蛋白膽固醇降低同時存在。多重危險因素對心血管病預後起疊加作用。約70%以上的高血壓患者有至少除血壓升高以外的一種危險因素，30%患者有3種以上危險因素。
計算
心血管危險評估的關鍵步驟是定量確定個體的絕對危險。目前，國際上廣泛套用的方法是Framingham公式，採用8個臨床和生化指標(年齡、性別、吸菸史、糖尿病、收縮壓、左心室肥厚、血總膽固醇、血高密度脂蛋白膽固醇)通過公式計算CVD絕對危險。
由於公式太複雜，更實用的是採用記分方法，將各種危險因素打分再相加，根據其總分獲得相對應的絕對危險值。
這種計算方法已獲得認同，成為不少國家心血管病和高血壓指南中危險性評價的依據，並且在此基礎上進一步採用計算機軟體系統進行評價，極大地改善了心血管危險評估的正確性和方便性。
另一種比較簡單的方法是將危險因素計數再相加，例如1999年WHO/ISH高血壓治療指南就採用了血壓水平分級、心血管危險因素數目、靶器官損害和併發症情況將高血壓患者分為低危、中危、高危與很高危。[高血壓分級-詳見]
目前的心血管危險定量評估方法還存在不少問題和局限性。在Framingham公式中，一些重要的危險因素例如肥胖、家族史等未被考慮進去，有可能低估了某些個體的危險程度；在Framingham人群中主要是白色人種和中產階層，糖尿病和重症高血壓相對較少，如果將計算公式和計分系統套用到其他人群或國家時這種定量評估的正確性可能較差。
採用危險因素數目進行心血管危險評估則正確性更差，只能作為套用的第一步，這是因為一些危險因素例如血壓或血膽固醇與CVD之間是連續的線性關係，血壓升高或血膽固醇升高的定義是人為的，使用實際數值比分類值能更精確地評估絕對危險。
另外，心血管絕對危險大小雖然對於指導治療獲益有幫助，然而由於老年人即使相對危險僅輕度增加而絕對危險仍較高，相反地年輕人即使相對危險較高而絕對危險並不很高，這樣容易造成治療干預過度或不足。
意義
儘管目前心血管危險計算存在不少問題，還不能在臨床套用上發揮很大作用，但是心血管危險概念已經對臨床診治產生重要影響，包括治療策略、治療的目標水平、各種危險因素對治療的影響等[4]。
在新的高血壓治療指南中，確定降壓藥治療的對象不是只根據血壓水平，而是根據心血管危險分層。從總體上，高血壓患者相對於正常血壓者來說，心血管危險是1.5 倍，但是兩者之間有相當大的重疊。對具體患者來說血壓水平並不是唯一決定心血管危險的因素。
收縮壓136mmHg又吸菸的患者與收縮壓170mmHg但無其它危險因素患者10年內發生腦卒中的可能性相同。根據危險因素作出的心血管危險定量估計，有利於篩選出高危患者進行治療，這些患者通常無症狀但卻有可能從治療干預中獲益。
心血管危險概念有助於確立合理的治療目標水平，例如糖尿病和腎臟受損患者血壓控制目標應較為嚴格；冠心病患者血膽固醇應控制在更低水平。
心血管危險概念不僅對治療決策起作用，對治療後患者的預後也有重要預測價值。在HOT研究中，92%高血壓患者的舒張壓水平控制在90mmHg以下，這為排除血壓升高因素之後研究其它心血管危險因素對預後影響以及貢獻大小提供了一個很好的機會。
分析結果表明儘管進行長期有效的降壓治療，治療開始時的心血管危險分層狀況依然對預後起決定性作用。雖然高危與極高危患者減少CVD事件的絕對獲益率最大，但這類患者的絕對心血管危險還是較高。
在CVD事件發生率、心肌梗死發生率、腦卒中發生率、CVD死亡率與總死亡率方面，都是極高危患者大於高危患者，高危患者大於中危患者。在血壓升高以外的諸多因素中，性別、年齡、吸菸、血膽固醇水平、血肌酐水平、糖尿病和冠心病對心血管危險的影響最明顯。
心血管危險概念還有利於多重心血管危險因素控制，多重心血管危險因素控制是預防CVD的最佳策略。從單純控制血壓水平發展到多重危險因素綜合干預，這已經成為現代心血管病預防的一個重大戰略轉移。
參考文獻
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心血管疾病進展——心血管病事件鏈
Framingham研究顯示,高血壓、冠狀動脈疾病、糖尿病和左心室肥大的心電圖改變都是心衰發生前的表現,但這些疾病在臨床上往往被分開治療。最新Framingham研究結果顯示,高血壓與心梗是導致心衰最重要的原因,而糖尿病、左心室肥大和心臟瓣膜病也在心衰的進展中起重要作用。同時研究發現,在女性患者中,高血壓是造成心衰最主要的病因。近年來有人將糖尿病也歸入心血管疾病的範圍內。因此,Dzau 和Braunwald在1991年發表的綜述中指出,這些從心血管疾病的危險因素開始,到心肌缺血以致發展到心梗,最後導致心衰及死亡的一系列根據時間先後發生的心血管事件組成了一個心血管事件鏈。如果用一種治療能夠同時治療這個心血管事件鏈的多個位點,那么就可以從多個位點阻斷它,從而預防或延緩心衰發生,延長壽命。
交感神經系統
在心血管疾病進展中的作用
病理生理學研究顯示,血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、去甲腎上腺素和醛固酮等神經激素活化後可引起心肌和血管平滑肌肥大、凋亡、缺血、心律失常、心肌重構以及纖維化。而這些變化在心血管事件鏈的多個位點都有重要作用。因此,臨床上使用這些神經激素拮抗劑可以同時作用於心血管事件鏈的多個位點,從而阻斷或延緩心衰發生。
RALES研究發現,在嚴重心衰患者中使用醛固酮拮抗劑螺內酯可降低住院患者的死亡率。EPHRSUS研究顯示,對處於心衰早期的心梗後左心室功能紊亂的患者予以依普利酮治療,同樣可降低住院患者的死亡率。這些結論提示醛固酮拮抗劑可作用於心衰的早期及晚期,通過作用於這兩個不同位點而阻斷或延緩心衰的發展,從而降低患者死亡率。而ACEI的作用更是貫穿了整個慢性心衰發展的全過程。AIRE、SAVE、TRACE試驗分別套用卡托普利、雷米普利、群多普利治療心衰早期的心梗後左心室功能紊亂的患者;SOLVED和CONSENSUS研究用依那普利分別治療輕、中、重度心衰患者。上述研究結果均顯示,ACEI治療可顯著降低嚴重心血管事件的發生率。
β受體阻滯劑對心血管病的作用
心臟交感活性增加作用於心肌腎上腺能α1、β1和β2受體,可導致心肌肥大、心肌損害和心律失常;血管交感活性增加刺激了血管平滑肌的腎上腺α1受體引起血管收縮;腎交感活性增加後刺激了腎臟α1受體導致鈉瀦留,刺激腎臟β1受體從而激活RAAS而導致血管收縮和鈉瀦留。因此,交感神經系統的活性增加最終導致了心血管疾病的進展。在Dzau和Braunwald的綜述中指出,交感神經系統的激活對於整個心血管疾病鏈中的每一個位點均有刺激和加重其發病的作用,從而大大增加了心衰的發生率和心血管病的死亡率。
近年來,越來越多的研究發現,兒茶酚胺的大量釋放與心梗有關;β受體阻滯劑可預防心梗的發生和復發;β受體阻滯劑還能顯著提高心梗後的生存率;去甲腎上腺素與心梗後的心肌重構有關。也有研究通過α或β受體阻滯劑分別阻斷α、β腎上腺能作用,從而發現α與β腎上腺素都與心衰的發生密切相關,而且非特異性阻斷α、β腎上腺能受體的作用比單獨阻斷α或β腎上腺能受體對患者的治療效果更強(圖1)。
Doughty等人對心梗後左室功能紊亂的患者分成2組,分別予ACEI+卡維地洛 (達利全組)和ACEI+安慰劑(對照組)。結果發現,治療6個月後達利全組的左室射血分數(LVEF)顯著高於對照組,舒張期及收縮期左室體積和室壁運動分數顯著低於對照組。美國一項研究顯示,β受體阻滯劑(如達利全)的治療作用貫穿整個心衰發展的進程(圖2),它不僅降低心梗後左室功能紊亂患者的住院率,還對各種程度的心衰患者有顯著的治療作用,對心衰的危險因素有很明確的作用,如控制高血壓、改善糖代謝、減少糖尿病的發病等。
總之,達利全單藥治療就能對整個心血管病事件鏈起作用,從而預防或減緩心血管疾病發展並降低死亡率。
心血管疾病危險因素包括：吸菸、高脂血症、糖尿病、年齡>60歲、男性或絕經後女性、心血管病家族史（發病年齡女性<65歲,男性<55歲）
靶器官損害及合併的臨床疾病包括:心臟疾病(左心室肥大、心絞痛、心肌梗死、既往曾接受冠狀動脈旁路手術、心力衰竭)，腦血管疾病（腦卒中或短暫性腦缺血發作）、腎臟疾病（蛋白尿或血肌酐升高），周圍動脈疾病，高血壓視網膜病變（大於等於III級）
危險度的分層可以血壓水平結合危險因素及合併的器官受損情況將患者分為低、中、高和極高危險組。治療時不僅要考慮降壓，還要考慮危險因素及合併的靶器官損害的預防及逆轉。
低度危險組：高血壓1級，不伴有上列危險因素，治療以改善生活方式為主，如6個月後無效，再給藥物治療。
中度危險組：高血壓1級伴1-2個危險因素或高血壓2級不伴有或伴有不超過2個危險因素者。治療除改善生活方式外，給予藥物治療。
高度危險組：高血壓1-2級伴有至少3個危險因素者，必須藥物治療
極高危險組：高血壓3級或高血壓1-2級伴靶器官損害及相關的臨床疾病者（包括糖尿病），必須儘快給予強化治療。
專家觀點
ARB在心血管事件鏈中的作用
美國明尼蘇達大學的Inder Anand教授是研究心力衰竭方面的世界著名專家。他認為，在整個心血管事件鏈的發展進程中，（圖1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、交感神經系統以及利尿鈉肽等神經激素被激活以代償血流動力學的改變，但同時促使左室重構，使患者病情加重，病死率和病殘率升高。正因為神經激素的過度激活對心血管事件鏈的進展具有重要意義，因此，治療的目標不應僅局限於改善血流動力學，而應全面干預被過度激活的神經--體液系統，尤其是RAAS系統，才能真正從多個環節阻斷心血管事件鏈的進程。研究顯示，需要兩種（纈沙坦+ACEI/纈沙坦+β受體阻滯劑/ACEI+β受體阻滯劑）抑制神經激素激活的藥物，才能使心衰患者得到良好的治療。超聲分析顯示了纈沙坦抑制左室重構的有益作用。
上海瑞金醫院戚文航教授認為：與ACEI相比，血管緊張素II受體拮抗劑ARB可更完全阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS），增強AT2受體亞型的作用，降壓作用平穩、持久。同時，其安全性與安慰劑相似，患者對其依從性好，因此是一類安全、有效的新型降壓藥。此外，新近的研究表明，ARB可以改善血管內皮功能，改善動脈彈性，甚至降低PTCA術後再狹窄的發生率，對器官有額外的保護作用。ARB在降低患者死亡率、病殘率等方面初步顯示出比傳統藥物更有益的效果。另外，試驗已證實了ARB對於2型糖尿病伴高血壓患者降低蛋白尿及減少腎衰發生率方面的作用。在ARB類藥物中，氯沙坦是前體藥，主要靠其活性代謝產物Exp－3174發揮作用，而氯沙坦與此活性代謝產物競爭AT1受體位點，會顯著降低療效。而以纈沙坦為代表的新一代長效高選擇性ARB就沒有這樣的問題，所以療效強於氯沙坦。
樹立24小時血壓控制的觀念
上海高血壓研究所張維忠教授強調控制24小時血壓的重要性。1999年世界衛生組織國際高血壓學會治療指南將診所血壓列為主要控制內容。但其後的研究發現，診所血壓並不能準確反映主動脈及其主要分支（如腦、腎、冠狀動脈）血壓水平，也無法反映24小時的實時血壓波動，難以全面和準確地反映實際的血壓水平與變異情況，所以其與靶器官損害的相關程度較低。而動態血壓監測可以在一定程度上反映血壓的變異和24小時內血壓控制情況，故現在進行高血壓治療時，應樹立24小時血壓控制的觀念。合理的血壓控制應該包括以下四方面：對24小時血壓進行有效持續的控制、降低血壓變異、阻遏清晨血壓急驟上升和保持或恢復血壓的正常晝夜節律。因此，衡量降壓藥物的優劣，要考慮反映其24小時降壓能力和質量的指標，比如谷/峰（T/P）比值和平滑指數（SI）。T/P能反映24小時血壓控制情況，尤其是清晨血壓的控制情況；SI表示治療後24小時內每小時血壓改變值的均數與標準差的比值。研究發現，SI相對T/P比值更能反映血壓控制能力和血壓變異等方面的信息。在控制24小時血壓和清晨血壓升高方面，ARB相對於其他藥物，具有降壓緩和平穩，作用持久，長期療效好，依從性佳，生活質量改善的特點。特別是纈沙坦，由於其對AT1受體的選擇性高等原因，在多項試驗中顯示它起效快，啟始劑量降壓幅度高於其他ARB類藥物，而高T/P比（0.62以上）和SI高又凸顯了其降壓平穩的優勢（見圖2）。
ACEI與ARB在腎臟病治療中的地位
解放軍腎臟病研究所所長、中國工程院院士黎磊石教授介紹了ACEI與ARB在腎臟病治療中的地位。強調阻斷RAS不是病因性療法，也不是症狀性治療，而是干擾（緩解）疾病發病機理的一組療法，是一個新概念。ACEI和ARB的療效可以歸納為：降低血壓及腎內灌注壓，消除蛋白尿，保護腎功能，防治慢性腎衰的進展四個方面。ACEI和ARB的療效存在血壓依賴性與非血壓依賴性兩部分，後者比前者更重要。二者在基本作用上類似，但各有特點，聯合套用能取得更好的效果，可進一步延緩腎病的進展（見圖3）。 比較ACEI與ARB的功能，發現ACEI在阻斷緩激肽作用方面強於ARB，但卻不具有增加AT2受體保護性作用的功能。另外，ACEI作用在血管緊張素轉換酶水平，只阻斷經典途徑；而ARB作用在AngII 受體水平，可同時阻斷經典和非經典途徑。相對於ACEI，在慢性腎病治療中ARB有其自身的優勢， 例如，高血鉀發生幾率低，不降低促紅細胞生成素（EPO）水平，副作用少等，其高度的安全性成為更寬鬆的使用指征的基礎。多項試驗證實，在糖尿病腎病、IgA腎病等不同腎病患者中聯合套用ACEI和ARB可明顯增加降壓和降低蛋白尿的效果，而副作用與單藥治療相似。對於糖尿病高血壓患者，美國糖尿病學會發布的最新指南上強調其血壓目標應控制在<130/80mmHg。治療高血壓合併微量白蛋白尿或臨床蛋白尿/腎病的患者，ARB和ACEI都可以考慮為一線用藥，以預防和阻止腎病進展。對於1型糖尿病伴或不伴高血壓者，ACEI為首選；而對於2型糖尿病伴或不伴高血壓者，ARB可作為首選。
RAS阻斷對心腎疾病作用的新認識
復旦大學附屬華山醫院林善錟教授認為，RAS阻斷對心腎疾病都具有重要意義。對於腎臟疾病的作用在於：對腎臟一般血管的作用、減少蛋白尿、減少腎臟局部RAS的興奮。而RAS阻斷對腎外器官的影響，表現在逆轉左心室肥厚、降低卒中發生率、減少糖尿病發生率、同等壓力背景下有不同作用（非壓力依賴性作用）和減少心力衰竭。 已經有大量臨床試驗證明RAS 阻斷可以延緩腎臟疾病進展。其中，與ACEI 有關的有Lewis試驗，AIPRI試驗和REIN試驗；與ARB有關的是RENNAL，PRIME和MARVAL試驗。MARVAL試驗顯示，纈沙坦與氨氯地平降壓效能相當，但纈沙坦能逆轉2型糖尿病伴高血壓患者的微量白蛋白尿，此作用明顯優於氨氯地平（見圖4），且降低尿白蛋白的作用獨立於降壓，說明RAS 阻斷在產生心腎等靶器官保護的機制中，一些非壓力依賴性機制也起重要作用。同時，纈沙坦對於微量白蛋白尿的逆轉，不僅表明其對腎臟組織重構（remodeling）的逆轉，由於腎臟是全身血管組織的代表，所以它也代表了對心臟及其他靶器官重構的逆轉。近年來還有研究證實，RAS直接參與免疫作用，且AngII受體可以影響代謝，特別是可以刺激血管壁產生超氧化合物，形成動脈粥樣硬化，此外還參與胰島素抵抗的形成。這為RAS阻斷提供了更廣闊的套用前景。
