《微管靶向型藥物的亞細胞水平藥代動力學研究》是依託吉林大學，由顧景凱擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：微管靶向型藥物的亞細胞水平藥代動力學研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：顧景凱
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
針對微管靶向型抗癌藥物的細胞器靶向特點，本課題提出了亞細胞水平藥代動力學新理論，以紫杉醇類藥物為研究對象，基於細胞器分離技術和高靈敏度、高選擇性的LC-MS/MS分析技術，建立亞細胞水平藥代動力學模型；針對模型藥物的整體動物血藥和組織藥動學特徵，發展細胞器-細胞-組織-血藥動力學關聯模型，研究正常肺細胞（MRC-5）和肺癌細胞株（NSCLC A549）的細胞核、線粒體、高爾基體、內質網等主要細胞器的藥物分布特徵及其亞細胞藥動學，構建細胞器靶向型藥物的亞細胞水平藥代動力學評價體系，描述各細胞器的經時藥動學特徵，探索亞細胞藥動學與細胞水平藥效學、毒副作用的相關性，為闡明紫杉醇類藥物相關毒性及不良反應的亞細胞水平藥代動力學機制奠定基礎。本課題建立的亞細胞水平體外藥代動力學技術和模型，為靶細胞器抗腫瘤新藥發現提供新型評價工具，對化合物結構最佳化、靶向性給藥系統設計具有指導意義。
結題摘要
針對微管靶向型抗癌藥物的細胞器靶向特點，本課題提出了亞細胞水平藥代動力學新理論，以紫杉醇類藥物為研究對象，採用高質量準確度、高解析度的Triple TOF研究了在電噴霧正離子模式下含有紫杉烷二萜基本骨架的兩種紫杉烷類藥物質譜裂解行為。在此基礎上，建立迄今為止國內外靈敏度最高（2pg/mL）的LC-MS/MS分析方法，進行整體動物和亞細胞水平藥代動力學研究，為從整體動物、細胞、亞細胞水平系統研究紫杉醇類藥物的藥動學行為及相互關係奠定研究基礎。目前組織濃度的測定是通過對組織勻漿液內的藥物進行定量來獲得其在各組織中的分布情況，該方法不能區分藥物是來自細胞內還是細胞外。在整體動物亞細胞水平藥代動力學的研究中發現，紫杉醇類藥物在臨床給藥濃度範圍內呈非線性藥代動力學特徵，血漿濃度、靶器官濃度與細胞內濃度不具有相關性，30min時藥物與細胞骨架結合濃度遠大於血藥濃度和組織濃度，其後小於組織濃度，但仍大於血藥濃度。針對在亞細胞水平藥代動力學研究中完整分離細胞器的難題，本課題首次採用ProteoExtract試劑盒法進行離體亞細胞水平藥代動力學研究，分離正常肺細胞（MRC-5）和肺癌細胞株（NSCLC A549）的細胞膜、細胞質、細胞骨架和細胞核，並對其藥物分布及亞細胞藥動學進行了研究，以揭示藥物在細胞內和細胞外液中的動態分布過程。本課題發現藥物分布主要集中在細胞骨架，多西紫杉醇與紫杉醇相比，能夠更迅速地分布於細胞骨架中，為多西紫杉醇藥效好於紫杉醇提供了佐證，此外，藥物在MRC-5細胞中與骨架的結合量小於A549細胞。通過探索亞細胞藥動學與細胞水平藥效學、毒副作用的相關性，為闡明紫杉醇類藥物相關毒性及不良反應的亞細胞水平藥代動力學機制奠定基礎。通過靶器官和亞細胞水平藥代動力學研究，發展了細胞器-細胞-組織-血藥動力學關聯模型，構建了細胞器靶向型藥物的亞細胞水平藥代動力學評價體系，描述了各細胞組成部分的經時藥動學特徵。
