《微管乙醯化狀態與tau微管毒性的關係》是依託湖北大學，由金珊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：微管乙醯化狀態與tau微管毒性的關係
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：金珊
- 依託單位：湖北大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
微管乙醯化水平與其體內功能密切相關，多種神經變性病病理髮生都與微管乙醯化穩態失衡有關。研究表明，操作去乙醯化酶表達可以改變不同神經變性病的病理表型。阿爾茲海默症等神經變性病的重要病理特徵是微管結合蛋白tau的聚集和微管網路破壞。我們前期研究表明組蛋白去乙醯化酶6（HDAC6）突變可升高微管乙醯化水平，挽救tau過表達導致的微管網路的破壞及神經突觸發育的異常（Xiong et al.,2013）。然而，HDAC6除了有多個乙醯化底物外，還有調控自噬等功能。因此，微管乙醯化水平與tau相關神經變性病病理髮生的因果關係不明確。我們擬利用最近發展和完善的TALEN技術定點突變alpha-tubulin以模擬微管乙醯化和非乙醯化狀態，揭示微管乙醯化水平與神經發育的關係及在tau相關神經變性病病理髮生中的作用。本研究將揭示微管在神經系統中的作用機制並為研發防治tau相關神經變性病的藥物提供潛在靶點。
結題摘要
Tau是一種微管(microtubules, MT)相關蛋白，在阿爾茨海默病及相關的神經退行性疾病中過度磷酸化並聚集成神經纖維纏結，該類疾病統稱為tauopathies（tau蛋白病）。既往研究表明，使用微管穩定藥物可改善轉基因tauopathy小鼠模型的運輸及認知功能缺陷。乙醯化是微管蛋白翻譯後修飾的典型特徵之一;乙醯化MT可以使微管更穩定。在我們之前的研究中，抑制微管蛋白特異性去乙醯化酶HDAC6可以挽救tau過表達導致的微管和神經肌肉連線(NMJs)的異常。HDAC6也可以作用於其他與微管蛋白無關的生物學過程中的蛋白質。為了進一步驗證增加微管蛋白乙醯化可以抑制高表達tau導致的微管的破壞,我們構建了模仿乙醯化的tub84bK40Q突變體,發現增加微管蛋白乙醯化作用可以拯救過表達tau導致的微管的異常及NMJ發育缺陷。我們還發現HDAC6的特異性抑制劑ACY-1215和tubastatin A能夠抑制tau蛋白的毒性。由此，增加MT乙醯化和HDAC6抑制劑ACY-1215和tubastatin A可作為干預tau蛋白病的潛在藥物。
