《微小核糖核酸的小分子調控劑及其調控通路研究》是依託南京大學，由張艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：微小核糖核酸的小分子調控劑及其調控通路研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張艷
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
微小核糖核酸是近年來發現的一類新型的內源性單鏈非編碼核糖核酸，在動物體或人體內都起著關鍵性的基因調控作用且其異常表達與腫瘤等重大疾病的發生髮展密切相關。對於miRNA的表達或功能具有調控作用的化學小分子的發現可為細胞內微小核糖核酸調控的網路研究提供有力的工具，並且在針對與疾病發生密切相關的微小核糖核酸這一新型的疾病治療靶標的疾病治療中具有重要套用潛力。本項目擬針對微小核糖核酸這一生物靶標開展三個層次的研究：1.篩選對微小核糖核酸具有調控活性的小分子；2.構建帶有生物正交官能團的活性小分子探針及利用探針分子研究小分子在細胞內調控微小核糖核酸的機制；3.探索細胞內由特定微小核糖核酸調控的新的信號通路及發掘對這些新的信號通路具有調控活性的小分子在相關的疾病治療方面的套用潛力。在前期研究基礎上，結合化學生物學研究方法，實現新的活性小分子-新型探針分子-新的信號通路-新的生物醫學套用等方面的創新。
結題摘要
微小核糖核酸（miRNA）是細胞內源性小RNA分子，通過調控基因表達幾乎參與到了所有的生理以及病理過程中。以miRNA作為目標生物分子，在本項目中我們開展了一系列的化學生物學研究工作，包括miRNA化學探針分子的構建及套用、miRNA的示蹤 、miRNA的轉運及調控等。以活性化學小分子、miRNA、短肽結合生物相容反應，在本項目中我們具體進行了以下研究：（一）開發了多類基於可見光催化的有機光反應，構建了眾多結構多樣性的化學小分子，並從中篩選了對miRNA具有調控活性的化學小分子；（二）基於篩選得到的活性化學小分子構建了兩類化學小分子探針，其中藉助對肌肉miRNA具有選擇性抑制作用的化學小分子探針發現了肌肉細胞中一條全新的信號通路以及藉助對miRNA具有廣譜抑制活性的化學小分子探針揭示了小分子探針對miRNA的調控機制；（三）基於光點擊化學反應底物修飾miRNA構建miRNA探針分子，建立了miRNA細胞內靶基因鑑定新方法，並成功揭示了肝癌細胞HepG2中miR-122的新調控機制；（四）基於光點擊化學底物修飾miRNA構建的探針分子，實現了細胞內miRNA的時空分辨成像；（五）構建了幾類光敏性超子水凝膠，以此為載體實現了細胞外miRNA向細胞內的靶向、光控轉運及調控。這些研究成果為針對miRNA的化學生物學研究提供了新的方法或工具，也為針對相關疾病的治療提供了新的工具或理論基礎。基於這些研究成果，本項目總計發表論文19篇，其中在國際一流期刊J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.上發表論文三篇、在Cell子刊Chem. Biol.上發表論文一篇、在Chem. Commun.上發表論文五篇。
