影響LHON發病的X染色體基因的定位與克隆

影響LHON發病的X染色體基因的定位與克隆

《影響LHON發病的X染色體基因的定位與克隆》是依託中山大學,由賈小雲擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:影響LHON發病的X染色體基因的定位與克隆
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:賈小雲
  • 依託單位:中山大學
中文摘要,結題摘要,

中文摘要

Leber遺傳性視神經病變(LHON)是導致青壯年突發雙目失明的常見眼病,也是最常見的線粒體基因遺傳病,由mtDNA突變所致,可以通過母親傳給全部後代。但mtDNA突變攜帶者只有不到1/3發病、男性發病率遠遠高於女性。闡明LHON發病風險的相關因素與機制,是該病預防、早期干預及治療的關鍵。除了mtDNA變異及其單倍型類群之外,核基因可能對LHON臨床外顯不全以及男女發病偏倚起到重要作用。我們的前期研究證實X染色體對LHON發病有影響,但具體基因尚未確定。本研究在我們的大量前期相關研究基礎上,從收集的1788個可疑LHON家系中選擇mtDNA11778突變陽性的家系,通過同胞配對的病例-對照X染色體全基因組單核苷酸多態(SNPs)關聯分析,尋找影響mtDNA突變攜帶者發病風險的核基因,並研究其促進或抑制LHON發病的機制,對LHON的防治有重要意義。

結題摘要

Leber遺傳性視神經病變(LHON)是導致青壯年突發雙目失明的常見眼病,也是最常見的線粒體基因遺傳病,由mtDNA突變所致,可以通過母親傳給全部後代。但mtDNA突變攜帶者只有不到1/3發病、男性發病率遠遠高於女性。闡明LHON發病風險的相關因素與機制,是該病預防、早期干預及治療的關鍵。在基金的資助下,本研究進行了家系連鎖分析:我們首選對X染色體相關區域進行了初步關聯分析,未找到明確的發病高風險位點。根據相關研究進展對後續研究進行了調整:一是針對X染色體區域的部分候選基因(如TIMM8A)進行了測序分析,未能找到與疾病發生相關功能變異。通過外顯組測序篩選與視神經病變相關基因(ARX、PLP1、TIMM8A和PRPS1),在734例對照人群未找到適合進行關聯分析的功能變異(僅有個別變異且頻率低於1%)。三是對1012例LHON先證者的ND1、ND4、ND6進行了系統測序分析,在13個家系中發現了12個新的可能突變。證明了mtDNA m.3635 G>A為LHON常見致病突變以及OPA1基因突變基因型與臨床表現的關係。為該病的基因診斷及防治提供了依據。相關的4篇研究論文正在整理投稿中。

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