《干擾素引起細胞壞死的信號通路研究》是依託廈門大學，由吳素琴擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：干擾素引起細胞壞死的信號通路研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳素琴
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
受體相互作用蛋白3（RIP3）介導細胞壞死信號通路的發現，使得細胞程式性壞當機製成為研究熱點。許多刺激可以引起細胞壞死，其中干擾素（IFN）誘導的細胞壞死在最近幾年才開始被研究。研究表明IFN誘導的壞死是Rip3依賴的細胞程式性壞死，但對於IFN信號怎樣激活RIP3至今尚不明確，並且存在爭議。我們在研究中通過生物信息學分析，發現Dai在IFN誘導的細胞程式性壞死中起到關鍵作用。本項目將利用基因敲除技術構建一系列細胞壞死關鍵蛋白敲除的細胞系，探討IFN誘導的細胞程式性壞死的具體機制。並且將進一步通過基因敲除小鼠進行驗證。本項目研究對於闡明IFN誘導細胞壞死的機制以及探討其生理、病理功能意義重大。
結題摘要
干擾素在免疫調節和抗病毒功能中起重要作用。在RIPK1、FADD、 caspase-8缺失的細胞中，干擾素可以誘導程式性壞死，但機制尚不清楚。我們研究發現I型和II型IFN誘導的壞死都需要ZBP1的激活。我們的結果表明，當RIPK1，FADD或Caspase-8被基因刪除時，L929成纖維細胞變得對干擾素誘導的壞死敏感，揭示了這些蛋白在干擾素信號傳導中的抗壞死作用。接著我們發現這些細胞中，來自干擾素刺激的前壞死信號取決於新的蛋白質合成，並且鑑定了新合成的IFN誘導蛋白（ISG）ZBP1為介導這種壞死的蛋白。ZBP1的N末端結構域（ND）對於ZBP1-ZBP1的相互作用很重要，並且其C末端區域的RHIM結構域與RIPK3相互作用以啟動RIPK3依賴的細胞程式性壞死。 RIPK1，FADD和caspase-8在IFN處理的細胞中的抗壞死樣凋亡作用最可能是由caspase-8介導的RIPK3降解來實現的，因為當RIPK3中的caspase-8切割位點發生突變時，對壞死的抑制作用就被消除了。最後我們發現ZBP1 KO小鼠在TNF +IFN-γ誘導的急性全身炎症反應綜合徵（SIRS）有著顯著的保護作用，這為某些疾病治療提供潛在靶點。
