《帕利哌酮個體反應差異的遺傳機制研究》是依託中南大學，由徐萍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：帕利哌酮個體反應差異的遺傳機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐萍
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非典型抗精神病藥是目前治療精神分裂症的主角，但其臨床療效和不良反應存在顯著個體差異的機制並未明確。根據現有研究結果和前期工作，我們推測BBB上轉運蛋白和腦內受體是影響該類藥物效應的關鍵因子。本項目以帕利哌酮為例，擬採用DNA直接測序法系統篩查P-gp、BCRP、DRD2和5-HT2AR基因突變，並建立大樣本基因分型方法，在群體水平分析健康人和精神分裂症患者上述基因遺傳多態性分布特徵；構建穩定表達P-gp、BCRP、DRD2和5-HT2AR野生型和突變等位基因的轉基因細胞系，在細胞水平研究各基因變異對相應蛋白功能的影響；在人體水平，選取不同基因型的精神分裂症患者，以BPRS、PANSS、TESS評分及藥動學參數為指標，分析P-gp、BCRP、DRD2和5-HT2AR遺傳變異對帕利哌酮藥效學和藥動學的影響。本課題旨在從群體、整體及分子水平認識轉運蛋白及受體在帕利哌酮個體反應差異中的作用。
結題摘要
帕利哌酮是臨床用於精神分裂症的非典型抗精神病藥，其療效和不良反應個體差異較大，本課題從轉運體及受體入手，尋找其療效和不良反應個體差異的可能遺傳機制。研究結果表明：1. 帕利哌酮是BCRP的底物，但在治療劑量下BCRP對其在患者體內透過血腦屏障的影響還需進一步臨床研究證實。2. 在健康人及精神分裂症患者中對ABCB1、ABCG2、DRD2及5-HT2AR共12個常見SNPs進行篩查，發現ABCG2基因rs2231137等位基因分布頻率在患者和健康對照人群中有顯著性差異，患者中攜帶A等位基因的頻率較高。3. 在根據上述SNPs構建的野生型和突變型細胞株中，我們已發現數個可能與帕利哌酮體內過程及療效相關的SNPs。其中，ABCG2基因rs2231137突變型純合子對帕利哌酮的外排作用較弱；藥物對rs1800497、rs1079597突變型純合子及rs6279野生型純合子DRD2受體的抑制作用較強。在後續的研究中，我們將在體外研究中繼續尋找可能與帕利哌酮療效相關的5-HT2AR基因多態性，並結合臨床研究結果，篩選出導致藥物療效及不良反應個體差異的最可能遺傳因素。
