布林佐胺

布林佐胺是用於治療原發性和繼發性開角型青光眼和高眼壓症的一種藥物。

基本介紹

• 中文名：布林佐胺
• 外文名：  Brinzolamide
•  商品名 ： 派立明
• 適應症：高眼壓症

簡介

【通用名】布林佐胺

【適應症】用於治療原發性和繼發性開角型青光眼和高眼壓症。也可用於防治雷射手術後的眼壓升高。可作為對β-阻滯劑無效，或有使用禁忌症的患者的單獨治療藥物，或者作為β-阻滯劑的協同治療藥物。

【藥品分類】眼科用藥-降眼壓藥-碳酸酐酶抑制藥

成分

中文別名：(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氫-2H-噻吩並[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺醯胺-1,1-二氧化物; -4-(乙氨基)-3,4-二氫-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-氨磺醯1,1-二氧化物; 帕瑞唑胺

英文名稱：Brinzolamide

英文別名：2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (R)-;AL 4862;2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (4R)-;Brinzolamide (JAN/USP);

CAS No.：138890-62-7

分 子 式：C12H21N3O5S3

分 子 量：383.51

沸 點：586 °C at 760mmHg

閃 光 點：308.2 °C

Inchi：InChI=1/C12H21N3O5S3/c1-3-14-10-8-15(5-4-6-20-2)23(18,19)12-9(10)7-11(21-12)22(13,16)17/h7,10,14H,3-6,8H2,1-2H3,(H2,13,16,17)/t10-/m0/s1密 度：1.5 g/cm3

分子結構式

分子結構：

製備

硫脲(1.287kg，16.93mo1)、苄基氯(1.858L，2.044kg，16.14mo1)、13.5L乙醇和4.5L水，一起回流2h。在20min中，冷卻至74℃。依次加入3-乙醯基-2，5-二氯噻吩(3.0kg，15.38mo1)和10L4mol/L氫氧化鈉水溶液。回流3h至反應完全，冷至室溫過夜。然後加入10L水，攪拌30min，再加入3L 5.25%次氯酸鈉溶液，再攪拌30min。過濾收集固體，用4×2.5L水和3×2L異丙醇洗，室溫空氣中乾燥至恆重，得4.224kg化合物(Ⅰ)，收率97%，熔點86～88℃。化合物(Ⅰ)(1kg，3.53mo1)溶於20L乙酸乙酯，在2～10℃和攪拌下，通入氯氣至無化合物(Ⅰ)檢出。用大空氣流量吹1h，然後通入氨氣，保持溫度5～15℃，反應至中間產物亞磺醯氯完全轉化。再用空氣吹1h，加入5L水，冷卻至15℃。加人鎢酸鈉三水合物(583g，1.77mo1)，再在5min中加入8L30%雙氧水。混合液在35℃攪拌2h，再在室溫攪拌16h。加入5L水，分出有機層，再加入5L水。加入亞硫酸氫鈉至無過氧化物檢出，分出有機層，先用飽和碳酸氫鈉洗至Ph值8，再用飽和食鹽水洗。乾燥，過濾，濃縮，往剩餘物中加入叔丁基甲基醚，過濾收集固體，用叔丁基甲基醚洗後，在空氣中乾燥至恆重，得597g化合物(Ⅱ)，收率71%，熔點178～179℃。化合物(Ⅱ)(1.087kg，4.55mo1)溶於22L乙酸乙酯，在冰浴冷卻下，加入90%溴化氫過溴吡啶錨(1．305kg，3.67mo1)。在10min中加入544ml硫酸，使溫度升至5℃。攪拌1h至反應完全後，再攪拌30min。加入5L水，攪拌5min。分出有機層，用4×5L飽和食鹽水洗至洗液的Ph值為3。乾燥，過濾，濃縮，往剩餘物中加入2L二氯甲烷，冷凍15min。過濾收集固體，室溫空氣中乾燥至恆重，得1.041kg化合物(Ⅲ)，收率72%，熔點147～148℃。在氮氣保護下，往反應瓶中加入化合物(Ⅲ)(4855g，2.68mo1)和12.5L叔丁基甲基醚，攪拌冷卻至-40℃。在30min中加入4.5L 1.2mol/L，(+)-β-氯二異松莰烷基硼的叔丁基甲基醚溶液。在-25～-20℃攪拌3.5h至反應完全，升至0℃，在10min中加入11L 1mol/L氫氧化鈉水溶液，使溫度升至22℃。在室溫劇烈攪拌2h，分出有機層。水層用3L叔丁基甲基醚萃取，剩下的水層用濃鹽酸酸化至Ph值1，再用2×4L乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用3L飽和食鹽水洗，乾燥，過濾，濃縮。加入2L甲苯，過濾收集結晶，用2L甲苯洗，再用2L二氯甲烷洗，在室溫空氣中乾燥至恆重，得498g化合物(Ⅳ)，收率。77%，熔點126～127℃。化合物(Ⅳ)(5350g，1.46mo1)、1.75L二甲亞碸和碳酸鉀(605g，4.38mo1)混合，分8份間隔1h加入1-溴-3-甲氧基丙烷(268g，1.75mo1)。加畢，反應至完全，約1.5h。在攪拌下，將反應液傾入18L飽和食鹽水中，原來的反應器用水和叔丁基甲基醚洗。反應液和洗液合併，用2×4L叔丁基甲基醚萃取。萃取液用2L 1mol/L氫氧化鈉水溶液、2L 1：1次氯酸鈉/水、2L飽和食鹽水洗。過濾，蒸出大部分溶劑後，再減壓在50℃濃縮。得427g化合物(V)，收率94%，為淡黃色油狀物。在氮氣保護下，將化合物(V)(1.065kg，3.42mo1)加入27L乾燥四氫呋喃中，冷至-70℃，在2.5h中，滴加3.08L2.5mol/L正丁基鋰的己烷溶液，維持反應液的溫度低於-66℃。反應1h後，通入二氧化硫至Ph值4。任溫度升至室溫，放置過夜。濃縮，剩餘物溶於5L水。將其加入0℃的乙酸鈉三水合物(2.796kg，20.5mo1)和羥胺-O-磺酸(1.549kg，13.7mo1)溶於6L水的溶液，使溫度升至25℃。在室溫攪拌15h後，用3×4L乙酸乙酯萃取。萃取液先用飽和碳酸氫鈉溶液洗至洗液顯鹼性，再用飽和食鹽水洗。乾燥，過濾，濃縮。剩餘物加入6L二氯甲烷，再加人5g晶種使結晶。過濾收集結晶，用二氯甲烷洗，在室溫空氣中乾燥至恆重。得748g化合物(Ⅵ)，收率61%，111～113℃。化合物(Ⅵ)(28.5g，0.08mo1)、285ml乙腈和23.4ml原乙酸三甲酯混合，回流16h。冷卻1h，蒸出溶劑，剩餘物溶於150ml乾燥四氫呋喃。在氮氣保護下，在4℃加入24.5ml三乙胺和30.5g對甲苯磺醯氯，在4～7℃攪拌2h。在30min中滴加70%乙胺(260ml，2.80mo1)，維持溫度低於15℃。加畢，在室溫攪拌18.5h。冷至5℃，在1h中滴加280ml濃鹽酸，維持溫度低於30℃。用2×250ml乙醚萃取，該萃取液再用200ml 1mol/L鹽酸萃取。鹽酸萃取液用固體碳酸氫鈉調至Ph值8，冷凍2h。過濾收集結晶，用水洗。濾液中還含有產物，再用乙酸乙酯萃取。將上述得到的結晶溶於該萃取液，可補加乙酸乙酯。乾燥，過濾，濃縮。得24.0g產物，收率78%。可用異丙醇重結晶，熔點125～127℃。

套用

【用法與用量】用前搖勻，滴入結膜囊，每日2次，一次1滴。對有些患者，每日滴3次可能效果更好。推薦在點藥後壓迫鼻淚道或輕輕閉上眼睛，以減少眼部套用時的全身吸收劑量。當用本藥替代另一種抗青光眼藥物時，先停用該藥物，並在第2天開始使用本藥。假如同時套用不止一種抗青光眼藥，滴用時間至少間隔5分鐘。

【製劑與規格】布林佐胺滴眼液：1%，5ml。

【不良反應】

1.眼部：一過性霧視、短暫燒灼感和刺癢感、異物感和充血。通常不需要停藥。

2.全身：滴眼後可全身吸收，常見副作用有味覺異常，包括苦味、酸味和異味、頭痛。25%的用藥者出現暫時性口苦。本品滴眼後可能產生磺胺類藥物的副作用。一般來說，長期滴用血液中藥物水平很低，很少出現口服乙醯唑胺所出現的明顯電解質紊亂或其他全身性不良反應。

【禁忌證】

1.對磺胺類藥物過敏和不能耐受者禁用本品。

2.有嚴重肝腎功能障礙者禁用。

【藥理作用】碳酸酐酶抑制劑（CAIs）的作用底物是碳酸酐酶（CA），CA存在於包括眼組織在內的很多身體組織內。CA的主要功能是催化CO2+H2O=H2CO2=H+HCO3化學反應的酶。眼內CA活性增高， HCO3過多時，使房水內滲透壓升高，房水生成增多，眼壓增高。CA有7種類型，其中碳酸酐酶酮功酶||（CA-||）的活性較高，存在與人的睫狀體和視網膜種，是房水形成的關鍵酶。布林佐胺是選擇性和親和力更高的CA-||可以減少房水的分泌，通過減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了納和水轉運，房水內滲透壓下降，房水生成減少，最終降低了眼壓。布林佐胺還可以引起視網膜內CO2增高，CO2作用於血管，產生擴血管作用，增加眼灌注壓。體外試驗中，50%的有效抑制濃度是3.2nM，對CA-||的Ki值是0.13nM。

【藥代動力學】布林佐胺局部滴用後被吸收進全身循環。由於它與CA-||有很強的親和力和抑制作用，因此布林佐胺廣泛分布於紅細胞中，在全血中具有較長的半衰期（平均接近24d）。布林佐胺與N-脫乙基-布林佐胺在血漿中的濃度很低，通常低於可檢測的濃度下限（小於7.5ng/ml）。其臨床代謝動力學呈現典型的磺胺類藥物的藥動學特徵，主要代謝部位為肝臟。原藥及其代謝產物（N-脫乙基-布林佐胺）主要通過腎臟排泄。提要後，CA活性可在4周內基本恢復。

注意事項

1.孕婦：應該慎用。

2.哺乳婦女：在哺乳期最好停用本品。

3.小兒：兒童的用藥安全性尚未確立，要慎用。

4.為避免增加全身副作用，本品不要和口服碳酸酐酶抑制劑同時使用。

5.長期使用應該進行血、尿常規檢查和肝功能檢查。

6.治療閉角型青光眼的療效尚未確立。不同眼藥水之間至少間隔10分鐘給藥。

【FDA妊娠分級】

C級: 動物研究證明藥物對胎兒有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚無設對照的妊娠婦女研究，或尚未對妊娠婦女及動物進行研究。本類藥物只有在權衡對孕婦的益處大於對胎兒的危害之後，方可使用。