巴豆烷和瑞香烷二萜的多樣化全合成研究

《巴豆烷和瑞香烷二萜的多樣化全合成研究》是依託西安交通大學，由李鵬飛擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：巴豆烷和瑞香烷二萜的多樣化全合成研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李鵬飛
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

近年來，多樣化全合成由於為基於天然產物的藥物研發提供重要化學手段而得到廣泛研究和套用。巴豆烷和瑞香烷二萜家族包含約200個天然產物，它們具有多環、高氧化態和多手性中心的複雜結構，並呈現多種顯著生物活性，因而其基本骨架是藥物研發的優勢結構。巴豆烷的代表成員prostratin是一個處於臨床前階段有重大潛力的清除潛伏HIV病毒的候選藥物。瑞香烷的代表成員resiniferatoxin則是一個發展新型鎮痛藥的候選分子。本項目根據先構建共同骨架，再可控地引入周圍官能團的思路，計畫以prostratin和resiniferatoxin的全合成為代表，發展一條通用於兩個家族的新穎、有效且靈活的多樣化全合成策略。前期模型研究取得的良好結果證明了相關步驟的可行性。該研究的實施可以促進相關天然與非天然分子的合成，為系統的結構與活性關係研究提供有力的方法支持，為多樣化全合成的實踐及相關藥物化學研究提供新思路。

結題摘要

巴豆烷和瑞香烷二萜天然產物具有複雜的多環、高氧化態結構，且眾多成員表現出非常顯著的生物活性，包括抗愛滋、抗腫瘤、免疫抑制等作用。由於其天然來源受限，且結構複雜，它們的藥物研發受到極大限制。儘管近四十年來許多研究組開展了大量研究，但到目前為止，它們的全合成對化學家依然是極大的挑戰。本項目設計實施了一個簡潔、靈活的多樣化全合成這兩類天然產物的策略。第一，以環氧化合物開環、烯烴關環複分解、酚的氧化去芳化、底物控制立體選擇性1,4-加成等操作為關鍵步驟，快速構建了它們的核心骨架。第二，開展了代表性巴豆烷天然產物prostratin的全合成研究。Prostratin是一個可以激活潛伏HIV病毒的分子，因此，與抗病毒藥物聯合使用，有望清除潛伏病毒從而根治愛滋病。本項目在上述策略基礎上，從環戊二烯出發經23步，成功完成了首次prostratin的全合成。該合成路線已經申請中國專利。部分成果以論文形式發表於Chem。該工作為基於prostratin的藥物研發提供了化學基礎，進一步的研究可能有助於尋找更加最佳化的藥物結構，用於HIV感染或者惡性腫瘤的治療。第三，本項目選擇resiniferatoxin為瑞香烷家族代表分子，進行了全合成研究。Resiniferatoxin作為一個用於晚期腫瘤病人的鎮痛藥正處於臨床二期開發中。本項目藉助氧化去芳化和一系列立體選擇性操作為關鍵反應，建立了簡潔、有效構建原酸酯結構的新方法。目前，主要步驟的探索已基本完成。第四，本項目研究了催化製備有機硼，從而實現“一站式，兩步走”多樣化製備官能化芳環的新反應。通過設計新配體，發展了金屬催化芳烴C-H硼化的高效催化體系；發現了光照條件下製備有機硼的新反應。結果發表後，許多課題組在此基礎上發展了新的芳基硼製備方法，也有研究組採用我們的反應為關鍵步驟實現了複雜天然產物的全合成。