層次模組結構在代謝網路中的成因和生物學意義

《層次模組結構在代謝網路中的成因和生物學意義》是依託復旦大學，由陸晨琪擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：層次模組結構在代謝網路中的成因和生物學意義
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陸晨琪

項目摘要

代謝處於生命活動的功能執行層面 ,是驅動生命過程的化學引擎。代謝網路則是以網路形式描述代謝活動中所有化合物及酶之間的相互作用。通過對代謝網路的拓撲結構的大量研究，發現了層次模組結構等重要的結構特徵。層次模組結構，即整個代謝網路由一些內部高度連線的，行使獨立功能的模組組成，而這些模組以逐漸聚集的方式形成更大模組，從而完成整個代謝過程。初步研究發現，這種結構的形成可能與外部環境的多變性和內部的分工協作密切相關。在此基礎上，本研究擬採用系統生物學的複雜網路分析方法和生物信息學方法，提出代謝網路合理的演化模型以解釋真實網路呈現的各種結構特徵，探討層次模組結構在生物體實現穩健性、適應性和高效性的作用，並根據層次模組結構這一特性，構建新的算法，預測網路中尚未發現的酶基因，完善整個代謝網路。本研究不但揭示層次模組結構在代謝網路中的產生原因和生物學意義，而且為今後生物醫學和代謝工程的相關研究提供新的思路。

結題摘要

細胞重編程，是21世紀生物醫學領域最重大的研究成果之一，特別在再生醫學領域有著遠大的套用前景。但是，目前我們對細胞重編程的機制認識不夠清楚，都是基於幾個關鍵轉錄因子的表達調控，缺乏在系統水平上全面解析基因調控網路如何協調合作完成細胞重編程的機制。本研究計畫正是希望用研究現代生物網路的先進分析方法，尋找細胞重編程過程中的重要調控模組結構，並深入研究其作用機制，為今後細胞重編程技術的推廣打下重要的理論基礎。項目採用了小鼠胚胎成纖維細胞（MEF），胚胎幹細胞（ES），和用帶有4個關鍵轉錄因子（OSKM）的逆轉錄病毒誘導體系構建了多功能幹細胞系（iPS）；通過新一代測序技術RNA-seq，獲得了ES細胞、MEF細胞與iPS細胞形成不同階段的mRNA和miRNA表達譜信息；通過數據挖掘的方法，收集了關鍵轉錄因子的chip-seq的高通量數據，作為轉錄因子結合的依據；並用多種生物信息學方法聯合預測了miRNA及其靶基因的關係。基於以上信息，成功構建了miRNA和轉錄因子共同介導的細胞重編程基因調控網路。通過現代網路分析方法，揭示了miRNAs與轉錄因子在細胞重編程過程中的分工和協作。通過網路模組結構分析，發現了在誘導多能幹細胞重編程過程中起著重要作用的調控模組，以及連線這些調控模組的關鍵miRNAs：miR-200s、miR-29b和miR-138等。我們通過分子生物學實驗驗證miR-200s、miR-29b和miR-138分別通過調節ZEB2、DNMT3a/3b及p53等信號通路進而促進iPS細胞重編程的重要作用與新機制。這研究為開發以miRNAs為主的有效誘導iPS形成的方法，並利用非基因組整合小分子代替轉錄因子誘導iPS目標的實現提供重要的理論和實踐依據。