小肝綜合徵 （Small-for-size Syndrome，SFSS)，是指活體肝移植後或擴大肝葉切除後出現的臨床綜合徵，表現為術後肝臟功能障礙，高膽紅素血症伴膽汁淤積，或者在活體的肝移植前提下，活體供肝的肝臟體積沒有達到受體肝臟的需求比例要求，從而導致活體肝移植後出現的臨床綜合徵。它的主要表現就是因為整體的門靜脈血流在分流的情況下面臨小肝，肝臟就會出現急速的腫脹。擴大肝葉切除後余肝亦可出現小肝綜合症。
基本介紹
- 中文名：小肝綜合症
- 外文名：Small-for-size Syndrome
- 原因：大肝葉切除後出現的臨床綜合徵
- 表現：髒功能障礙
臨床特徵,背景,病因,移植物相關的因素,受體相關的因素,手術技術因素,預防和治療措施,
臨床特徵
術後肝臟功能障礙，高膽紅素血症伴延長的膽汁鬱積和凝血功能紊亂，門脈高壓，嚴重的出現腹水。
持續的肝功能障礙使感染甚至敗血症和胃腸道出血等併發症更易發生。
SFSS有較高的發病率和死亡率，有將近50%的受體在移植術後4-6周死於敗血症，常需要再次移植。
背景
肝移植成為治療終末期肝病的唯一有效手段，喇甩擊供肝短缺成為限制肝移植髮展的最大障礙。
活體肝移植應運而生並得到長足進展。活體肝移植最初套用於兒童，隨著技術發展後套用於成人-成人活體肝移植。日本肝移植協會報導自1989 年11 月～2001 年11 月共開展小兒LDLT 950 例,成人LDLT 614 例, 5 年生存率小兒為81.5 % ,成人為69.7%。成人LDLT療效顯著低於兒童，其主要原因是移植物體積絕對或相對過小，易發生小肝綜合徵。
病因
移植物相關的因素
（1）肝臟體積和功能不足：
健康肝臟有強大的功能儲備，正常人肝葉切除後殘餘肝臟體積小於27%，嚴重術後肝功能障礙的發生率增加；而大鼠殘餘肝臟10%就能夠保證存活。
大多數學者認為，供肝體積絕對和相對不足（GV/SLV小於40%，或GRWR<0.8% ），不能滿足受體代謝需要，易發生小肝綜合徵。
香港瑪麗醫院報導採用活體肝移植治療25例急、慢性肝功能衰竭的病人,患者術後隨訪29 個月, GV/SLV>40% , 存活率為95 % , GV/ SLV <40 % ,存活率為40%。
Lee等報導GRWR>0.8%組LDLT受體（n= 68 ）的1，2年生存率（77.9%，70.7%）明顯高於 GRWR<0.8%組（n=11）的生存率（ 54.6%，40.9% ）。
（2）邊緣性供體
邊緣性供體：包括肝功能不正常特別是γ-GT和膽紅素增高，心臟和呼吸驟停時間過長，大劑量的使用頌蘭項血管加壓藥物，嚴重全身感染，脂肪變性，ICU時間>5d，高鈉血症。
1.脂肪肝:多數學者認為供肝脂肪變>30%（或大泡變>10%）不適合做肝移植供體，<30%可以作為供體但需慎重；而且還有學者發現，有脂肪變的肝臟進入受者體內以後，脂肪變會逐漸減輕。 術前供肝活檢或術中快速冰凍很有必要。
2.年齡>50歲的供體：肝臟增生能力降低，對冷缺血敏感性增加，早期移植物功能障礙及膽汁鬱積發生率增加。
（3）肝臟再生
肝臟具有很強的再生能力，部分肝臟移植物和剩餘的供體肝臟術後早期發生迅速的增生反應，術後第一周體積上發生最大改變。
術後三個月受體移植肝臟體積幾乎達到SLV的100%，而供體體積達到SLV的80%，其機制尚不清楚。
肝硬化病人的術後移植物再生比非肝硬化病人要快，可能於較多門脈察項煉血流，較高的門脈壓力以及慢性肝功能不全病人的促增殖的基因環境有關。實驗證明，大鼠進行門體分流後，其肝臟增生受損害。
熱缺血和冷缺血一樣對損害部分肝臟移植物的再生能力，通過阻礙IL-6，TNFα的產生和/或阻斷IL6信號傳導通路介導的細胞增殖。
（4）入肝血流
血流動力學改變是引起小體積肝移植物損傷的一個主要原因，主要包括門靜脈壓力過高和門靜脈超灌注。
在LDLT中，由於供受體的門靜脈、肝靜脈不匹配和有效血管床的減少，使得移植後的一段時間裡門靜脈血流增加、壓力升高。
門靜脈壓力與移植肝體積負相關 ：Man等對行肝右葉紋霉移植的肯蘭轎嬸病人進行門靜脈壓力監測，也發現<40%的肝移植患者在再灌注後的30分鐘內，門射跨酷靜脈的壓力顯著升高，與40－60%、>60%肝移植組存在顯著的差別。
研究表明再灌注期第1 h門脈血流量與術後第2天膽紅素水平具有明顯相關性，移植後1 周門靜脈壓力增高同術後菌血症、膽汁淤白櫻背棵積、凝血酶原時間延長、腹水等小肝綜合徵的表現呈正相關．
肝竇內微循環的改變 ：Man等研究發現：小體積肝移植後門靜脈壓力升高使肝竇內充血、內皮細胞的形態結構異常、脫落引起竇內線性結構破壞、肝細胞與內皮細胞之間的竇周隙塌陷、肝細胞內線粒體發生腫脹 。
肝動脈緩衝反應：門脈血流改變能夠導致肝動脈負反饋，當門脈血流和流速超過生理水平後，導致動脈流入代償性減少。Smyrniotis V等研究小體積劈離式肝移植後門脈和肝動脈血流動力學相互作用發現移植後出現門脈高壓，動脈血流減少，移植物功能障礙，動脈血流損害可能與門脈血流增加有關。
由於肝動脈血流減少，肝動脈容易血栓形成，膽汁淤積，肝細胞缺血、缺氧，進一步影響肝臟再生。
受體相關的因素
受體的移植前狀態是影響預後的關鍵因素之一。
終末期肝病患者存在門脈高壓和高動力的內臟循環，這些都能加重部分肝移植術後門脈高壓，使術後肝功能不良和SFSS發生幾率增加。
研究證明Child B和C級受體接受小體積移植物(GRWR < 0.85%)的生存率比Child A級的受體顯著降低。肝硬化受體的SFSS的發生率比非肝硬化受體的發生率要高。
肝硬化患者對供體肝臟體積的要求比非肝硬化患者要高。
手術技術因素
手術技術因素指任何可影響入肝和出肝血流的因素都可能誘發或加重SFSS。
入肝血流包括門脈血流和肝動脈血流，較大的副肝動脈重建很重要，否則會影響肝的血供。
出肝血流指肝靜脈回流，術中和術後肝靜脈回流不暢和未建立肝靜脈分支引流，導致其所引流的肝段和肝葉淤血，壞死，纖維化，功能性體積減少。大的肝靜脈分支需進行血管重建。
預防和治療措施
(1)術前肝臟體積的評估
活體肝移植術前肝臟體積的評估對保證供受體安全及手術成功，預防術後SFSS發生相當關鍵。
3-D CT能夠準確測量總肝體積，移植物體積，功能殘餘肝體積等。
主要計算公式有：①供肝體積與受體標準肝體積之比（GV/SLV）；②供肝重與受體體重之比(GRWR)。
臨床套用中應充分考慮人種，地域等因素的影響。
對於受體所需移植物大小的評價，不能單從GRWR 或GV/ SLV 做出判斷，要綜合分析。
(2)門腔分流
當門靜脈血流顯著升高[PVF>500 m L/min/g]或對於脾動脈結紮反應差時，可採用門腔靜脈分流，動物實驗證明，對於G R W R為0.6%的肝移植物，採用切斷門靜脈和腸系膜靜脈的聯繫的方法可以有效降低門靜脈血流，提高動物的生存率。
比利時Free大學採用永久性半門－腔靜脈分流(HPCS)進行流入道改建（GIM）施行成人活體供肝的小體積肝移植，因有效降低了門脈灌流，從而改善了移植肝血供，避免了移植肝功能紊亂的發生，並良好再生。而對照組則出現移植肝失功及爆發性敗血症等嚴重併發症。
過度的門腔分流會影響肝臟再生能力，增加受體肝性腦病的發生率。
(3)脾臟切除術
脾臟切除術對降低門靜脈壓力的作用是明顯的。Shimada等曾對在8例活體肝移植中行脾切，使受體術後門靜脈壓力有明顯下降，與單純行活體肝移植的病人相比未出現高膽紅素血症及難治性腹水。
Shimada等認為肝移植中脾切的適應證為：患者有明顯的脾亢或脾動脈瘤。其他情況如：供肝比例過小、食道靜脈曲張明顯、Child分級為B或C級也可考慮脾切。
(4)脾動脈結紮（S A L）
相對與脾切術來講，脾動脈結紮的套用更加的廣泛。臨床有許多報導使用該手術以降低門靜脈壓力，並取得很好的效果 。
I t o 等的研究表明，脾動脈結紮可使門靜脈壓力從10-20 mmH g(平均16mmHg)降低到9-13mmHg(平均11mmHg)，並且會持續到移植術後的一個星期。實施SAL患者的預後明顯好於那些門脈壓力增高而沒有實施SAL的患者。
Torisi等認為預防SFSS的措施是將肝移植患者門靜脈壓力控制在250mL/min/100g 以內，而脾動脈結紮作為一種簡單的降壓方法可首選使用，當降壓效果仍不理想時再考慮加用其他方法。
脾動脈結紮操作簡單，可以用來預防和治療由小體積肝移植物引起的門靜脈高灌注和持續性門靜脈壓力增高。
(5)輔助性部分肝移植(APOLT)
APOLT最初套用於治療潛在可逆的爆發性肝衰竭和非硬化代謝性肝病以代償酶的缺乏。
Kalahari M等回顧性分析31例進行APOLT患者，其中爆發性肝衰竭6例，非硬化性代謝性肝病6例, 小體積移植物13例，ABO血型不合6例。 APOLT的1年和5年累積存活率分別為 57.9%和 50.6%, 而標準的LDLT 分別為 78.8% 和73.8% 。APOLT的急性細胞排斥的發生率(58.1%)明顯高於標準LDLT (35.0%)。膽道併發症發生率較高，需要再次移植均顯著高於標準LDLT (p < 0.01)。
因此，是否行APOLT仍存在爭議。
(6)藥物處理
生長抑素（somatostatin ）
FK409
FTY720
術後三個月受體移植肝臟體積幾乎達到SLV的100%，而供體體積達到SLV的80%，其機制尚不清楚。
肝硬化病人的術後移植物再生比非肝硬化病人要快，可能於較多門脈血流，較高的門脈壓力以及慢性肝功能不全病人的促增殖的基因環境有關。實驗證明，大鼠進行門體分流後，其肝臟增生受損害。
熱缺血和冷缺血一樣對損害部分肝臟移植物的再生能力，通過阻礙IL-6，TNFα的產生和/或阻斷IL6信號傳導通路介導的細胞增殖。
（4）入肝血流
血流動力學改變是引起小體積肝移植物損傷的一個主要原因，主要包括門靜脈壓力過高和門靜脈超灌注。
在LDLT中，由於供受體的門靜脈、肝靜脈不匹配和有效血管床的減少，使得移植後的一段時間裡門靜脈血流增加、壓力升高。
門靜脈壓力與移植肝體積負相關 ：Man等對行肝右葉移植的病人進行門靜脈壓力監測，也發現<40%的肝移植患者在再灌注後的30分鐘內，門靜脈的壓力顯著升高，與40－60%、>60%肝移植組存在顯著的差別。
研究表明再灌注期第1 h門脈血流量與術後第2天膽紅素水平具有明顯相關性，移植後1 周門靜脈壓力增高同術後菌血症、膽汁淤積、凝血酶原時間延長、腹水等小肝綜合徵的表現呈正相關．
肝竇內微循環的改變 ：Man等研究發現：小體積肝移植後門靜脈壓力升高使肝竇內充血、內皮細胞的形態結構異常、脫落引起竇內線性結構破壞、肝細胞與內皮細胞之間的竇周隙塌陷、肝細胞內線粒體發生腫脹 。
肝動脈緩衝反應：門脈血流改變能夠導致肝動脈負反饋，當門脈血流和流速超過生理水平後，導致動脈流入代償性減少。Smyrniotis V等研究小體積劈離式肝移植後門脈和肝動脈血流動力學相互作用發現移植後出現門脈高壓，動脈血流減少，移植物功能障礙，動脈血流損害可能與門脈血流增加有關。
由於肝動脈血流減少，肝動脈容易血栓形成，膽汁淤積，肝細胞缺血、缺氧，進一步影響肝臟再生。
受體相關的因素
受體的移植前狀態是影響預後的關鍵因素之一。
終末期肝病患者存在門脈高壓和高動力的內臟循環，這些都能加重部分肝移植術後門脈高壓，使術後肝功能不良和SFSS發生幾率增加。
研究證明Child B和C級受體接受小體積移植物(GRWR < 0.85%)的生存率比Child A級的受體顯著降低。肝硬化受體的SFSS的發生率比非肝硬化受體的發生率要高。
肝硬化患者對供體肝臟體積的要求比非肝硬化患者要高。
手術技術因素
手術技術因素指任何可影響入肝和出肝血流的因素都可能誘發或加重SFSS。
入肝血流包括門脈血流和肝動脈血流，較大的副肝動脈重建很重要，否則會影響肝的血供。
出肝血流指肝靜脈回流，術中和術後肝靜脈回流不暢和未建立肝靜脈分支引流，導致其所引流的肝段和肝葉淤血，壞死，纖維化，功能性體積減少。大的肝靜脈分支需進行血管重建。
預防和治療措施
(1)術前肝臟體積的評估
活體肝移植術前肝臟體積的評估對保證供受體安全及手術成功，預防術後SFSS發生相當關鍵。
3-D CT能夠準確測量總肝體積，移植物體積，功能殘餘肝體積等。
主要計算公式有：①供肝體積與受體標準肝體積之比（GV/SLV）；②供肝重與受體體重之比(GRWR)。
臨床套用中應充分考慮人種，地域等因素的影響。
對於受體所需移植物大小的評價，不能單從GRWR 或GV/ SLV 做出判斷，要綜合分析。
(2)門腔分流
當門靜脈血流顯著升高[PVF>500 m L/min/g]或對於脾動脈結紮反應差時，可採用門腔靜脈分流，動物實驗證明，對於G R W R為0.6%的肝移植物，採用切斷門靜脈和腸系膜靜脈的聯繫的方法可以有效降低門靜脈血流，提高動物的生存率。
比利時Free大學採用永久性半門－腔靜脈分流(HPCS)進行流入道改建（GIM）施行成人活體供肝的小體積肝移植，因有效降低了門脈灌流，從而改善了移植肝血供，避免了移植肝功能紊亂的發生，並良好再生。而對照組則出現移植肝失功及爆發性敗血症等嚴重併發症。
過度的門腔分流會影響肝臟再生能力，增加受體肝性腦病的發生率。
(3)脾臟切除術
脾臟切除術對降低門靜脈壓力的作用是明顯的。Shimada等曾對在8例活體肝移植中行脾切，使受體術後門靜脈壓力有明顯下降，與單純行活體肝移植的病人相比未出現高膽紅素血症及難治性腹水。
Shimada等認為肝移植中脾切的適應證為：患者有明顯的脾亢或脾動脈瘤。其他情況如：供肝比例過小、食道靜脈曲張明顯、Child分級為B或C級也可考慮脾切。
(4)脾動脈結紮（S A L）
相對與脾切術來講，脾動脈結紮的套用更加的廣泛。臨床有許多報導使用該手術以降低門靜脈壓力，並取得很好的效果 。
I t o 等的研究表明，脾動脈結紮可使門靜脈壓力從10-20 mmH g(平均16mmHg)降低到9-13mmHg(平均11mmHg)，並且會持續到移植術後的一個星期。實施SAL患者的預後明顯好於那些門脈壓力增高而沒有實施SAL的患者。
Torisi等認為預防SFSS的措施是將肝移植患者門靜脈壓力控制在250mL/min/100g 以內，而脾動脈結紮作為一種簡單的降壓方法可首選使用，當降壓效果仍不理想時再考慮加用其他方法。
脾動脈結紮操作簡單，可以用來預防和治療由小體積肝移植物引起的門靜脈高灌注和持續性門靜脈壓力增高。
(5)輔助性部分肝移植(APOLT)
APOLT最初套用於治療潛在可逆的爆發性肝衰竭和非硬化代謝性肝病以代償酶的缺乏。
Kalahari M等回顧性分析31例進行APOLT患者，其中爆發性肝衰竭6例，非硬化性代謝性肝病6例, 小體積移植物13例，ABO血型不合6例。 APOLT的1年和5年累積存活率分別為 57.9%和 50.6%, 而標準的LDLT 分別為 78.8% 和73.8% 。APOLT的急性細胞排斥的發生率(58.1%)明顯高於標準LDLT (35.0%)。膽道併發症發生率較高，需要再次移植均顯著高於標準LDLT (p < 0.01)。
因此，是否行APOLT仍存在爭議。
(6)藥物處理
生長抑素（somatostatin ）
FK409
FTY720
