《大腸癌發生中PcG蛋白、組蛋白甲基化與ERK通路的關係》是依託上海交通大學，由孫丹鳳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：大腸癌發生中PcG蛋白、組蛋白甲基化與ERK通路的關係
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫丹鳳
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PcG蛋白 在生物體生長發育和疾病中起重要調控作用,其保守複合體PRC1、PRC2之核心亞基BMI1、EZH2通過催化組蛋白甲基化等修飾使染色體變構而介導靶基因表型沉默。ERK-MAPK信號通路是體內調節細胞周期的重要途徑;兩者均與腫瘤發生密切相關。且後者的MAPKAPK-3可磷酸化特定的PcG蛋白，改變其與染色質的結合狀態參與動態調控基因。我們研究發現,ERK信號通路可影響DNA甲基化而參與大腸癌的發生。但PcG蛋白之於大腸癌發生髮展意義及其作用途徑如何?是否與ERK-MAPK相關及是否涉及到其他表觀遺傳修飾變化等均未明確。我們欲在大腸癌手術標本及其癌前疾病腺瘤的內鏡活檢標本和大腸癌細胞系中，分析PcG蛋白與ERK-MAPK通路及組蛋白甲基化之間可能的網路聯繫。有望進一步明確大腸癌發生機制，並為預防大腸癌提供新思路。
結題摘要
表觀遺傳調控因子PcG蛋白(polycomb group proteins)在生物體生長發育和疾病過程中起重要作用，其表達異常與腫瘤的發生、發展密切相關。EZH2是PcG蛋白複合體的催化活性成分之一，具有組蛋白甲基化酶的活性，在多種惡性腫瘤中過表達。但未有EZH2與結直腸癌侵襲性的相關研究。本課題主要研究EZH2的臨床意義、生物學效應及相關通路機制。體外實驗發現敲除EZH2可顯著降低細胞侵襲性及減少基質金屬蛋白酶2/9（matrix metalloproteinases 2/9,MMP2/9）的分泌。體內試驗發現敲除EZH2顯著提高整體存活率及減少肺轉移。相反，過表達EZH2與對照組相比則明顯增加肺轉移率並降低整體存活率。EZH2誘導的結直腸癌細胞侵襲性可能依賴於維生素D受體（vitamin D receptor, VDR）表達的下調，後者可作為衡量結直腸癌侵襲性的標誌物。EZH2調控VDR啟動子區的組蛋白賴氨酸27位點三甲基化（H3K27me3）。此外，研究還發現在結直腸癌細胞中，STAT3直接結合至EZH2啟動子區並下調VDR表達。於患者正常組織相比，結直腸癌組織中的EZH2與磷酸化STAT3及VDR表達呈顯著負相關。此研究揭示了EZH2在結直腸癌侵襲性中的作用，並證實VDR為EZH2的靶蛋白之一。EZH2表達受STAT3的直接調控，因此STAT3則可能在EZH2介導的VDR下調的結直腸癌中起重要作用，從而該通路可為侵襲性結直腸癌提供潛在治療靶。
