多肽樹狀物為載體的抗癌前體藥物的合成和研究

《多肽樹狀物為載體的抗癌前體藥物的合成和研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由劉河擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：多肽樹狀物為載體的抗癌前體藥物的合成和研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉河
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

多肽樹狀物具有類蛋白的三維高度支化球狀結構,為表面分布大量氨基或羧基的納米粒子，生物相容性好,細胞毒性低，水溶性較好，易被細胞內吞,是一類重要的藥物載體。本課題以賴氨酸、谷氨酸和脯氨酸等作為引發核或者枝化單元設計合成球狀、啞鈴狀等多種形狀的樹狀分子結構，利用末端功能基團與酶特異性寡肽-抗腫瘤藥物的偶合物健合,達到藥物靶向和控制釋放的作用。通過對多肽樹狀物為載體的抗腫瘤前藥的合成及其性能研究，探討多肽樹狀物的合成工藝、質量控制及其結構對抗腫瘤藥物活性和特異性的影響。通過合理設計，充分利用多肽樹狀物的結構特徵和特異性，探索不同胺基酸枝化單元和結構作為載體對藥物釋放速率的影響，實現治療藥物的控制釋放。

結題摘要

本課題以以含有雙羧基的谷氨酸或賴氨酸的二肽為結構單元，設計合成了一系列多肽樹狀大分子：第一類扇形多肽樹狀大分子（I-A），以二酸化合物或1,3,5-苯三甲醯氯為核心的多肽樹狀大分子(I-B)；第二類帶有功能基團的多肽樹狀大分子（II），並將其作為抗癌藥物的載體進行了初步的研究；第三類分子是目標載體藥物分子多肽樹狀物-紫杉醇( PPD-PTX，III)。 合成以甘-谷、丙-谷、甘-賴、丙-賴等二肽為構築單元的新型結構多肽樹狀大分子。以廉價易得的不同胺基酸為起始原料, 經端基保護、脫保護、縮合等步驟得到一個有效的合成路線。實驗中對多肽樹狀大分子的合成及分離純化方法進行了研究和最佳化。採用液相發散法和收斂法合成出了目標分子與紫杉醇的載體藥物，所合成化合物均未見文獻報導，為全新結構化合物。所有目標化合物均經NMR譜、HRMS譜和IR譜等進行了結構確證。 建立測定紫杉醇含量的液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)聯用方法, 以此考察多肽樹狀物-紫杉醇偶合物在各種緩衝液和血漿中的穩定性。建立靈敏、特異的LC-MS/MS方法測定小鼠血漿中紫杉醇濃度, 並套用於小鼠靜注水溶性多肽樹狀物-紫杉醇偶合物的藥物動力學研究。多肽樹狀物-紫杉醇( PPD-PTX)在水溶液中穩定，細胞毒性弱，在血液系統中分解很快，PPD-PTX在Ph=7.4環境下可緩慢釋放出原藥PTX，細胞毒性與臨床用紫杉醇針劑Taxol相當，體內循環時間較Taxol明顯延長。 通過 MTT 法考察藥物系統對人乳腺癌細胞 MCF-7 的體外抗癌抑制活性，檢測表明，多肽樹狀物-紫杉醇( PPD-PTX)半數抑制濃度 IC50相比較原藥紫杉醇 IC50更低，製備的前藥系統的抑癌活性均表現出高於紫杉醇的抑癌活性。建立人卵巢癌 SKOV3裸鼠模型體內試驗表明PPD-PTX單獨治療組均能抑制腫瘤生長，實驗組與模型組相比差異有統計學意義( P＜0. 05)，與紫杉醇組相比，模型組與 PPD-PTX組裸鼠體重變化較大，有統計學意義，而模型組與PPD-PTX組裸鼠體重變化不大，說明PPD-PTX組的對裸鼠毒性比較紫杉醇組要小。